近日，羅氏公布了其多發(fā)性硬化癥（MS）藥物Ocrevus的新研究數(shù)據(jù)，Ⅲ期研究CASTING的數(shù)據(jù)顯示，接受每年兩次Ocrevus治療后兩年，大約75%的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）患者沒有出現(xiàn)明顯疾病活動證據(jù)。此外，正在德國進行的CONFIDENCE研究中期數(shù)據(jù)顯示，在第18個月，97%的患者堅持每6個月輸注一次Ocrevus。這些數(shù)據(jù)進一步證明了Ocrevus對于MS患者的有效性和安全性，加強其在多發(fā)性硬化癥市場的競爭力。
多發(fā)性硬化癥( MS)是一種人體免疫系統(tǒng)異常攻擊大腦、脊髓、視神經(jīng)的神經(jīng)細胞髓鞘而引起的嚴(yán)重、終身、進行性疾病，表現(xiàn)為肌肉虛弱、感覺異常、視覺障礙等，最終導(dǎo)致殘疾。該病可以分為三個亞型，即復(fù)發(fā)型（RFMS）、原發(fā)進展型（PPMS 10%）和進展復(fù)發(fā)性（PRMS, 罕見型5%），而RFMS又可進一步細分為復(fù)發(fā)緩解型(RRMS)和繼發(fā)進展型(SPMS)，其中RRMS患者表現(xiàn)為周期性的疾病復(fù)發(fā)與緩解，隨著疾病的進展，大約80%會惡化成繼發(fā)性進展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）。
據(jù)統(tǒng)計，全球大約有230萬例MS患者。然而目前MS尚無法完全治愈，其主要治療方式為緩解期的疾病修正治療（DMT）。自1993年FDA批準(zhǔn)首個MS藥物Betaferon（INFβ-1b）以來，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)十多款MS藥物，如 INFβ-1b、INFβ-1a、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠單抗、阿侖單抗等注射劑，以及口服制劑如特立氟胺、芬戈莫徳、富馬酸二甲酯等。
這些藥物藥物雖具有不同的作用機制，但均主要起到免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)的作用。如影響淋巴細胞數(shù)量的藥物：阿侖單抗、奧曲珠單抗，克拉屈濱；影響淋巴細胞增殖的藥物：特立氟胺，米托蒽醌；影響淋巴細胞轉(zhuǎn)移的藥物：芬戈莫德、西尼莫德、奧扎莫德、那他珠單抗；影響細胞因子產(chǎn)生的藥物：干擾素β，醋酸格拉替雷。
自2010年全球首個MS口服藥物芬戈莫德獲批以來，隨著多款口服MS藥物的獲批，MS市場快速擴容。據(jù)悉MS市場從2010年的106.86億美元高速增長至2014年的202.46億美元，連續(xù)多年增長率保持在兩位數(shù)，尤其是2014年在Teva的Tecfidera（富馬酸二甲酯）快速放量的推動下，當(dāng)年增長率超過20%。
據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《2017-2022年中國大健康產(chǎn)業(yè)市場前瞻與投資機會分析報告》數(shù)據(jù)顯示，2016年全球七大醫(yī)藥市場暢銷品種MS類藥物的銷售額高達224.85億美元，其中口服化學(xué)藥（如主要藥物有富馬酸二甲酯、芬戈莫德、特立氟胺和達伐吡啶）占比最大，約40.32%。
近兩年隨著新口服MS化學(xué)藥如西尼莫德、克拉屈濱、奧扎莫德和Vumerity的獲批，預(yù)計口服MS藥物有望憑借其良好的療效和患者依從性進一步提高其市場占比。
據(jù)近幾年全球藥品銷售額TOP100排行榜，全球暢銷MS藥物排行已發(fā)生變化。
? 富馬酸二甲酯，通過激活Nrf2通路，誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞中的直接細胞保護應(yīng)答，對抗引起神經(jīng)元和CNS髓鞘發(fā)生炎性反應(yīng)和損傷的氧化應(yīng)激反應(yīng)，于2013年被FDA批準(zhǔn)上市。
? Ocrevus，即奧瑞珠單抗，是基因泰克開發(fā)一種人源化IgG1型單克隆抗體，能結(jié)合B細胞及其前體細胞表面的CD20，誘發(fā)抗體依賴的細胞毒作用和補體介導(dǎo)的細胞毒作用。該藥于2017年3月被FDA批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或原發(fā)進行性多發(fā)性硬化癥。不過該藥需要每6個月靜脈滴注給藥1次。
? 芬戈莫德是首個鞘氨醇-1-磷酸鹽受體調(diào)節(jié)劑和口服給藥的新型免疫抑制劑，主要通過促使淋巴細胞回遷至淋巴結(jié)和調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的S1P受體，于2010年被FDA批準(zhǔn)上市。
? 特立氟胺，是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細胞中嘧啶的合成，于2012年9月被FDA批準(zhǔn)上市。
? 那他珠單抗，屬重組整合素單克隆抗體，能阻止激活的T淋巴細胞通過血腦屏障，于2004年被FDA批準(zhǔn)。
? 格拉替雷是一種人工合成的髓鞘堿性蛋白的類似物，其可能的作用機制在于使Ｔ細胞由TH1表型向TH2表型轉(zhuǎn)化，從而促進抗炎性細胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)髓鞘反應(yīng)性T細胞的免疫耐受。該藥上市較早，于1996年12月被FDA批準(zhǔn)。
其中Tecfidera一直穩(wěn)居全球MS藥物銷售額榜首，且銷售額仍逐年增長。遺憾的是今年6月份西弗吉尼亞聯(lián)邦法院宣布渤健在Tecfidera專利案敗訴，提前8年結(jié)束市場獨占期。不過渤健已經(jīng)推出了升級版版的Tecfidera，即Vumerity。目前該藥還未在國內(nèi)獲批，但是國內(nèi)已有多家企業(yè)在布局仿制藥市場，其中百裕制藥和宜昌人福在進行BE試驗。
格拉替雷是上述MS藥物中銷售額及排名下降最明顯的藥物，主要是因為其專利到期。近三年芬戈莫德、那他珠單抗銷售額比較平穩(wěn)，不過預(yù)計芬戈莫德銷售額增長空間并不太大，畢竟已有多款相同作用機制藥物獲批，如西尼莫德和奧扎莫德。特立氟胺銷售額和排名近三年穩(wěn)步增長，不過也面臨專利到期的問題，目前國內(nèi)盛世泰科生物已經(jīng)遞交仿制藥上市申請。羅氏的Ocrevus可謂是MS市場中的一匹黑馬，自2017年在美國獲批以來，到2019年全球銷售額就飆升37.3億美元，成為第二暢銷的MS藥物。
從企業(yè)的維度來看，渤健可謂MS領(lǐng)域的老大。2019年其在去除奧瑞珠單抗6.88億美元的銷售分成后，MS業(yè)務(wù)收入高達85億美元。此外，羅氏、諾華和賽諾菲2019年的MS業(yè)務(wù)都呈增長趨勢，其中，羅氏憑借奧瑞珠單抗在2019年已經(jīng)躋身MS領(lǐng)域第二的位置，諾華則主要依賴S1PR調(diào)節(jié)劑芬戈莫德的出色表現(xiàn)位居MS領(lǐng)域第三。
在國內(nèi)，MS被納入《第一批罕見病目錄》，近三年NMPA已批準(zhǔn)三款新型MS藥物即特立氟胺（賽諾菲，2018.07）、芬戈莫德（諾華，2019.07）和西尼莫德（諾華，2020.05），其中特立氟胺還被納入國家醫(yī)保目錄。此外，康乃德生物醫(yī)藥的CBP-307已在國內(nèi)完成一期臨床，賽諾菲的阿倫珠單抗、百奧泰生物的BAT4406F、印度阿拉賓度的達伐吡啶和先導(dǎo)生物的ZD03也已被批準(zhǔn)臨床，可以預(yù)見未來國內(nèi)MS市場的競爭也將愈加激烈。
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