免疫球蛋白注射藥物是由成千上萬(wàn)名健康獻(xiàn)血者的混合血漿制備而成的免疫球蛋白類(lèi)血液制品藥物，其主要成分是免疫球蛋白G（IgG）。根據(jù)注射方式不同，免疫球蛋白類(lèi)藥物可分為皮下注射免疫球蛋白（SCIg），肌內(nèi)注射免疫球蛋白（IMIg）以及靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）。

       免疫球蛋白（SCIg）始于1952年，20世紀(jì)80年代，隨著免疫球蛋白類(lèi)藥物生產(chǎn)工藝的改善和 IgG穩(wěn)定技術(shù)的發(fā)展，IVIg開(kāi)始被廣泛用于多種免疫性疾病的治療，并成為原發(fā)性免疫缺陷病的首選治療方案。20世紀(jì)90年代，隨著便攜式注射器的使用和藥物推進(jìn)量準(zhǔn)確性技術(shù)的發(fā)展，SCIg的使用變得越來(lái)越廣泛。2002年12月，CSL公司的Vivaglobin®首先在德國(guó)獲批，成為第一個(gè)專(zhuān)供于皮下注射用的免疫球蛋白，2006年1月獲得美國(guó)食品和藥物管理局（Food andDrug Administration，F(xiàn)DA）的認(rèn)證許可。此后不同濃度、不同規(guī)格的 SCIg陸續(xù)出現(xiàn)，如 CSL公司的 Hizentra®、Shire公司的CuvitAK`ru等。與此同時(shí)，添加了不同輔助成分的SCIg藥物也迅速發(fā)展，如促進(jìn)型皮下注射免疫球蛋白（fSCIg）便是其中之一。fSCIg的主要優(yōu)勢(shì)是利用透明質(zhì)酸酶可以暫時(shí)或局部地分解透明質(zhì)酸的作用，加快藥物通過(guò)皮膚細(xì)胞外基質(zhì)，并幫助藥物進(jìn)入淋巴管，有利于大分子物質(zhì)，主要是免疫球蛋白的吸收，可延長(zhǎng)免疫球蛋白的輸注間隔并提高耐受性，為免疫球蛋白的治療方案提供更加廣泛的選擇。此外，近年來(lái)出現(xiàn)的高純度重組人透明質(zhì)酸酶 fSCIg具有長(zhǎng)期耐受性好、生物利用度高、全身不良反應(yīng)低等優(yōu)勢(shì)，還可用于妊娠期的免疫球蛋白替代治療。

       SCIg作用機(jī)制

       SCIg 的主要成分為IgG，IgG 可分為抗原結(jié)合片段（Fab）和可結(jié)晶片段（Fc），可作用于樹(shù)突狀細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞，發(fā)揮Fab 和Fc的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。其中，F(xiàn)c 作用機(jī)制包括激活Fcγ受體（FcγRs）、促進(jìn)T細(xì)胞活化和增殖、抑制FcRⅡb 上調(diào)、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）增殖等；Fab 作用機(jī)制包括中和作用和抑制Th17的分化等。此外，IgG 的糖基化和二聚體化也與抗炎作用相關(guān)，特別是IgG 的Fc 唾液酸化。如唾液酸化的IgG 的Fc 更能誘導(dǎo)抑制性FcγRⅡb 的表達(dá)，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用；二聚體可優(yōu)先與FcγRs結(jié)合，從而增強(qiáng)FcγRs對(duì)免疫性疾病的治療作用。

       SCIg的臨床應(yīng)用

       SCIg可用于治療自身免疫性神經(jīng)肌肉疾病、原發(fā)性免疫缺陷病、繼發(fā)性免疫缺陷綜合征（SID）以及成人和兒童的免疫性血小板減少性紫癜（ITP）、川崎病等，并具有與靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）相當(dāng)或者更好的療效。

       1、治療自身免疫性神經(jīng)肌肉疾病

       慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病（CIDP）是一種由自身免疫介導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)性病變，常常需要用靜脈注射免疫球蛋白（IVIg） 進(jìn)行長(zhǎng)期治療，但I(xiàn)VIg 的全身不良反應(yīng)多、需要長(zhǎng)時(shí)間輸液和完整的靜脈注射血管通路，因此無(wú)法或不愿意忍受長(zhǎng)期IVIg 治療的患者便可以選擇SCIg。SCIg 是經(jīng)美國(guó)FDA 和歐洲藥物審評(píng)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的可用于CIDP 患者維持治療的藥物，可作為IVIg 治療CIDP的有效替代治療方案。對(duì)CIDP 患者來(lái)說(shuō)，SCIg 是一種靈活有效的維持治療方法，患者耐受性良好，且更加便利和安全，是IgG 給藥的優(yōu)選途徑。此外，研究發(fā)現(xiàn)，SCIg 不僅可以用于CIDP成人患者的治療，還可用于CIDP嬰幼兒的治療。

       2、治療多肌炎、皮肌炎和包涵體肌炎

       SCIg 在多肌炎、皮肌炎和包涵體肌炎的治療中療效顯著。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在72 個(gè)月的治療期間內(nèi)，所有患者均表現(xiàn)出良好的治療效果和耐受性，生活質(zhì)量得到明顯提高，其中部分患者可以停用免疫抑制劑，所有患者均能減少潑尼松的每日維持劑量，證實(shí)了SCIg對(duì)活動(dòng)性和難治性的炎癥性肌炎的有效性和安全性。有學(xué)者證實(shí)使用SCIg、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑聯(lián)合治療8 名皮肌炎和多肌炎患者具有有效性和安全性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)用SCIg可減少糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的使用。

       3、治療原發(fā)性免疫缺陷病

       原發(fā)性免疫缺陷病是因免疫系統(tǒng)遺傳缺陷或先天發(fā)育不全而易患感染、惡性腫瘤和自身免疫性疾病的免疫功能缺陷性疾病，其種類(lèi)繁多，目前共發(fā)現(xiàn)200 多種已明確致病基因的常見(jiàn)原發(fā)性免疫缺陷病。為了降低原發(fā)性免疫缺陷病患者的感染風(fēng)險(xiǎn)需要及時(shí)進(jìn)行免疫球蛋白替代治療。由于原發(fā)性免疫缺陷病患者的免疫球蛋白替代治療是終生的，所以給藥方式的可接受性和易操作性對(duì)于患者長(zhǎng)期堅(jiān)持治療是至關(guān)重要的。雖然IVIg 在美國(guó)已成為原發(fā)性免疫缺陷病首選治療方案，并在歐洲廣泛使用多年，但近年來(lái)SCIg受到越來(lái)越多的患者和醫(yī)師的認(rèn)可。

       此外，有文獻(xiàn)報(bào)道SCIg可用于繼發(fā)性低丙種球蛋白血癥的免疫球蛋白替代療法。在治療伴有繼發(fā)性低丙種球蛋白血癥的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者中，SCIg的療效與IVIg相當(dāng)，且 SCIg耐受性良好、可維持更高水平的 IgG濃度、降低嚴(yán)重感染的發(fā)生率。在治療伴有自身免疫性血小板減少癥（AITP）的常見(jiàn)變異免疫缺陷（CVID）患者病例中，證實(shí)使用 SCIg進(jìn)行治療不僅與 IVIg一樣安全，還可一定程度上減少血小板減少事件的發(fā)生。

       盡管大量臨床試驗(yàn)證實(shí)SCIg 有效、耐受性良好，且高濃度的SCIg 可減少輸注時(shí)間和注射部位數(shù)量，但仍不能忽視SCIg 的不良反應(yīng)。常見(jiàn)的免疫球蛋白替代治療的不良反應(yīng)有皮膚潮紅、頭痛、發(fā)燒、發(fā)冷、疲勞、嗜睡。雖然不良反應(yīng)一般是暫時(shí)的和輕微的，但有時(shí)也會(huì)發(fā)生一些罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如腎功能損傷、血栓、心律失常、無(wú)菌性腦膜炎、溶血性貧血和輸血相關(guān)的急性肺損傷（TRALI）。

       SCIg 雖較IVIg 出現(xiàn)得早，但I(xiàn)VIg 卻率先被廣泛應(yīng)用于免疫球蛋白替代治療。隨著便攜式注射器的出現(xiàn)和藥物推進(jìn)量準(zhǔn)確性技術(shù)的發(fā)展，SCIg 才被廣泛生產(chǎn)和使用。目前，國(guó)外SCIg 的臨床應(yīng)用已經(jīng)日趨成熟，SCIg被廣泛應(yīng)用于原發(fā)性免疫缺陷病患者、自身免疫性疾病患者、炎癥患者、感染患者和腫瘤患者的治療，并表現(xiàn)出一系列IVIg 所不具備的優(yōu)點(diǎn)，如可在家使用、可自我管理、副作用低、可更加穩(wěn)定地維持生理水平的IgG 濃度等。但我國(guó)尚無(wú)相關(guān)SCIg 的報(bào)道，也沒(méi)有SCIg 的研發(fā)和生產(chǎn)。SCIg 的研發(fā)和生產(chǎn)可豐富免疫球蛋白藥物種類(lèi)，為免疫球蛋白替代治療提供更多藥物選擇，有利于個(gè)性化治療方案的制訂、臨床療效的提高和血液資源的合理利用。

       參考資料：

       張巍,徐繼軒,葉生亮,劉鳳娟,馬莉,李長(zhǎng)清.皮下注射免疫球蛋白的發(fā)展及臨床應(yīng)用[J].中國(guó)藥房,2020,31(03):378-384.

       彭霞,喻文.皮下注射免疫球蛋白在重癥肌無(wú)力惡化治療中的作用:一項(xiàng)前瞻性開(kāi)放性臨床試驗(yàn)[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué),2018,30(04):364.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品的開(kāi)發(fā)與研究。