近日，Keytruda（pembrolizumab）被FDA批準(zhǔn)擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于治療不能通過手術(shù)或放療治愈的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）患者。這一批準(zhǔn)，將直接威脅賽諾菲/再生元Libtayo（cemiplimab-rwlc）在皮膚癌領(lǐng)域的地位。
CSCC是全球常見的皮膚癌之一，早期階段可通過根治性手術(shù)或放療治愈，但當(dāng)CSCC侵入深層皮膚或鄰近組織（局部晚期CSCC）或擴(kuò)散到身體其他遠(yuǎn)端部位（轉(zhuǎn)移性CSCC），臨床治療選擇就非常有限。據(jù)歷史數(shù)據(jù)，晚期CSCC患者（包括局部晚期和轉(zhuǎn)移性CSCC患者）的預(yù)期壽命約為一年，亟需新的有效的治療手段。
Libtayo也是一種針對免疫檢查點(diǎn)受體PD-1（程序性細(xì)胞死亡蛋白-1）的全人單克隆抗體，2018年9月被FDA批準(zhǔn)用于治療不適合根治性手術(shù)或根治性放療的局部晚期CSCC和轉(zhuǎn)移性CSCC成人患者，成為美國市場中首個獲得監(jiān)管批準(zhǔn)治療晚期CSCC的藥物。2019年7月，該適應(yīng)癥在歐盟被加速批準(zhǔn)。據(jù)賽諾菲2020年Q1財報，Libtayo今年第一季度的銷售額為12百萬歐元。
此外，除了CSCC，Libtayo還被開發(fā)用于治療其他癌種，如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、宮頸癌、頭頸部癌、前列腺癌、黑色素瘤、B細(xì)胞淋巴瘤等，其中針對宮頸癌和NSCLC的臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)展到III期階段。
今年4月份，Libtayo在≥50%的腫瘤細(xì)胞中檢測出PD-L1陽性的晚期NSCLC患者中開展的一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心III期試驗(yàn)達(dá)到總生存期（OS）主要終點(diǎn)。該研究旨在比較Libtayo單藥療法與含鉑雙藥化療用于一線治療的療效和安全性，由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會開展的一項(xiàng)協(xié)議指定的中期分析表明：與含鉑雙藥化療相比，Libtayo將死亡風(fēng)險降低32.4%。
而此次Keytruda CSCC適應(yīng)癥的獲批是基于一項(xiàng)多中心、多隊列、非隨機(jī)、開放性II期試驗(yàn)KEYNOTE-629（NCT03284424）。數(shù)據(jù)顯示：Keytruda表現(xiàn)出有意義的療效和持久緩解，客觀緩解率（ORR）為34%（95%CI:25-44）、完全緩解率（CR）為4%、部分緩解率（PR）為31%。在病情緩解的患者中，69%的患者緩解持續(xù)6個月或更長時間。中位隨訪9.5個月后，中位緩解持續(xù)時間（DOR）仍未達(dá)到（2.7-13.1個月）。安全性方面，CSCC患者的不良反應(yīng)與Keytruda單藥治療黑色素瘤或非小細(xì)胞肺癌患者相似，常見的3-4級不良事件是淋巴細(xì)胞減少。
在此之前，Keytruda已被FDA批準(zhǔn)20多個適應(yīng)癥，癌種覆蓋NSCLC、SCLC、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌（UC）、膀胱癌、胃癌或胃食管交接癌、霍奇金淋巴瘤（HL）、宮頸癌、肝癌等，以及兩個不限癌種的適應(yīng)癥--微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）實(shí)體瘤和具有高組織腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）≥10個突變/Mb（使用FDA指定的檢測）的無法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。
此外，近日Keytruda還被FDA批準(zhǔn)單藥一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）結(jié)直腸癌患者。這是Keytruda基于MSI-H或dMMR生物標(biāo)志物首次獲批的一線免疫療法，是分子生物學(xué)標(biāo)志物篩選患者方面的又一突破。
從上述信息可以看出，Libtayo和Keytruda已經(jīng)在CSCC適應(yīng)癥上撞車，至于療效誰更優(yōu)，由于未做過頭對頭試驗(yàn)，目前還無法判斷，但筆者估計Keytruda此次的獲批會或多或少影響Libtayo在皮膚癌領(lǐng)域的地位，而且根據(jù)Libtayo適應(yīng)癥的開發(fā)，預(yù)計未來這兩款藥物會很快在UC、NSCLC撞車。
適應(yīng)癥不斷增加，PD-1/L1混戰(zhàn)激烈
PD-1/L1抑制劑是近年來研發(fā)火熱的一類免疫療法，截止目前，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫全球已經(jīng)批準(zhǔn)10款PD-1/L1單抗，詳見下表，其中僅有度伐利尤單抗、阿替利珠單抗和阿維魯單抗的作用靶點(diǎn)為PD-L1。
上述10款藥物中，Keytruda的市場表現(xiàn)非常亮眼，獲批適應(yīng)癥最多，全球銷售額最高，2019年全球銷售額首次突破百億美元大關(guān)。銷售額排名第二、第三、第四的分別是Opdivo、Tecentriq、Imfinzi，2019年的銷售額分別為80.05億美元、18.86億美元、14.69億美元。而Libtayo和Bavencio2019年銷售額未查到，不過據(jù)公司財報Libtayo 2020年第一季度的銷售額為12百萬歐元，Bavencio 2018年全球銷售額為69百萬歐元，筆者猜測Bavencio2019年銷售額高于Libtayo。而剩余四款國產(chǎn)PD-1單抗，由于僅在國內(nèi)獲批，銷售額無法與上述四款進(jìn)口PD-1/L1單抗相比，但達(dá)伯舒、拓益2019年的銷售額分別為10.159億元、7.741億元，艾瑞卡2019年具體銷售額未公布，業(yè)界估計突破10億元，百澤安因獲批較晚2019年未上市銷售。
從上述表格中可以看出，已獲批10款PD-1/L1單抗在適應(yīng)癥領(lǐng)域有交叉，尤其是在肺癌領(lǐng)域。而且上述藥物還在不斷開發(fā)新適應(yīng)癥，想必未來隨著新PD-1/L1單抗的獲批以及已獲批PD-1/L1單抗對新適應(yīng)癥的探索，全球PD-1/L1市場勢必有一場激烈的廝殺。
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