益生菌是一類能夠定殖宿主腸道并對機體產(chǎn)生有益作用的活性微生物的總稱，通過與宿主細胞相互作用，影響腸道菌群組成與結(jié)構(gòu)完整性，從而影響其代謝和免疫。世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為"一類活的微生物，當(dāng)有足夠量的活菌體到達宿主腸道、定殖從而改變宿主腸道菌落平衡，進而對宿主起著健康效應(yīng)"。益生菌和腸道微生物共同與腸相關(guān)淋巴組織相互作用，增強免疫調(diào)節(jié)能力。

       自身免疫性疾病( autoimmune disease，AID) 是一類因機體免疫耐受功能受損而致使免疫細胞及其成分對自身組織結(jié)構(gòu)和功能破壞的疾病，包括Ⅰ型糖尿病 ( type 1 diabetes，T1D )、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎( rheumatoid arthritis，RA) 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡( systemic lupus erythematosus， SLE ) 、多發(fā)性硬化( multiple sclerosis,MS) 和潰瘍性結(jié)腸炎( ulcerative colitis,UC)等。免疫系統(tǒng)的紊亂和失衡是引起自身免疫病發(fā)生和發(fā)展的主要原因。傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑雖能夠抑制病情，提高患者存活率，但長期使用會帶來一系列副作用。目前大量臨床試驗、動物模型和體外研究發(fā)現(xiàn)， 益生菌可以通過多種免疫途徑有效治療自身免疫性疾病。

       1、Ⅰ型糖尿病

       Ⅰ型糖尿病是由胰島中分泌胰島素的胰島 β 細胞進展性破壞為特點的自身免疫性疾病，通常由遺傳和環(huán)境兩者之間復(fù)雜的相互作用引起。目前已經(jīng)明確，T1D 的發(fā)生主要以免疫介導(dǎo)為主，多種免疫細胞及其細胞因子參與胰島 β 細胞破壞。動物實驗表明，Th1 /Th2 失衡在 T1D 的發(fā)生和發(fā)展過程起到關(guān)鍵作用。Th1細胞亞群分泌的細胞因子，如 IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-12和 GM-CSF 等，能夠增強炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)胰島細胞損壞，從而導(dǎo)致T1D 的發(fā)生。而Th2 細胞亞群分泌的細胞因子，如IL-4、IL-10 等，能夠抑制炎癥反應(yīng)，對T1D 的發(fā)展起到一定的緩解作用。目前，很多實驗已經(jīng)證明益生菌可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞及其細胞因子，抑制炎癥反應(yīng)，提高抗生素敏感性，進而防止T1D 的發(fā)生。

       早在1997 年，有學(xué)者就研究發(fā)現(xiàn)干酪乳桿菌 YIT 9018具有降低血糖水平的功效，能明顯改善非肥胖糖尿病( NOD) 小鼠相關(guān)癥狀，另外補充干酪乳桿菌 YIT 9018 能明顯降低脾 臟 CD8+T細胞和全身性炎癥性標(biāo)志物，益生菌可能通過降低炎癥反應(yīng)，降低血糖水平，進而阻止T1D的發(fā)展。此外NOD小鼠口服乳桿菌后，可有效緩解T1D 的發(fā)展，其機制是益生菌能抑制IL-1β的表達及降低吲哚胺2，3-雙加氧酶的釋放，且能促進腸道中CD103 +致耐受性樹突細胞的分化。

       2、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

       類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀碜陨砻庖咝约膊?，其中自身抗體主要為類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體 ( anticitrullinated protein antibody，ACPA) 。其病癥是關(guān)節(jié)腫脹疼痛，繼而畸形殘疾，且伴隨內(nèi)臟損傷，如肺、心臟和腎 臟等。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是最常見的自身免疫性疾病之一，主要由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而致病。環(huán)境因素中，免疫細胞失衡導(dǎo)致的免疫異常已被證實參與RA 的發(fā)生與發(fā)展， 其中包括 T、B 淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等，且 Th1、Th2 和 Th17細胞的比例失衡及細胞因子 IL -1、IL-2、IL-17、IFN－γ和 TNF-α等產(chǎn)生的免疫損害，是導(dǎo)致RA 慢性炎癥的關(guān)鍵因素。此外，核因子-κB也與RA 致病及關(guān)節(jié)損害等密切相關(guān)。

       大量研究發(fā)現(xiàn)，益生菌作為一種外界環(huán)境因素，可以降低炎癥應(yīng)答趨勢，對緩解RA具有一定的作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)給RA患者服用鼠李糖乳桿菌(LGG) 后，關(guān)節(jié)觸痛和腫脹指數(shù)由8.3 降至4.6，疾病評分減少了71%，風(fēng)濕病發(fā)作率降低。在動物試驗中發(fā)現(xiàn)，口服凝結(jié)芽孢桿菌具有抗炎作用，明顯降低RA 大鼠模型中血清淀粉樣蛋白A ( serumamyloid A protein， SAA) 、TNF-α 和纖維蛋白原的產(chǎn)生，從而改善RA 大鼠關(guān)節(jié)炎病情水平。

       3、系統(tǒng)性紅斑狼瘡

       系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病，由于體內(nèi)有大量致病性自身抗體和免疫復(fù)合物而造成組織損傷。SLE 的發(fā)病機制非常復(fù)雜，尚不清楚，但大量研究證實，SLE 患者循環(huán)中 T 淋巴細胞失調(diào)，是 SLE的特征之一，其嚴(yán)重程度與疾病活動性相關(guān)。進一步的研究發(fā)現(xiàn) T 細胞失調(diào)是由原呈遞細胞( antigen－presenting cells，APC)功能缺陷所致，而樹突細胞( dendritic cells，DC) 是機體內(nèi)功能最強的APC，所以DC的功能缺陷是導(dǎo)致 T 細胞功能缺陷的主要原因。此外，SLE 患者中細胞因子IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-4 和 IL-10 等的異常表達，進一步揭示了免疫細胞及細胞因子介導(dǎo) SLE 發(fā)生。

       體外研究發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌和德氏乳桿菌可以調(diào)節(jié) SLE 患者中 DC 細胞產(chǎn)生，后者誘導(dǎo) Treg 細胞增殖分化，分泌 IL-10、TGF-β 等細胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)，從而降低炎癥反應(yīng)。評估副干酪乳桿菌 GMNL-32、羅伊氏乳桿菌 GMNL-89 和羅伊氏乳桿菌 GMNL-263對系統(tǒng)性紅斑狼瘡動物模型干預(yù)效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些乳酸桿菌可以緩解 SLE 相關(guān)癥狀，其機制可能是通過抑制 NF-κB 通路以及細胞外信號調(diào)節(jié)的激酶致炎通路，進而降低 TNF-a、IL-1β 表達，提高抗炎細胞因子 IL-10 表達，減輕炎癥。

       4、多發(fā)性硬化癥

       多發(fā)性硬化癥是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng) ( central nervous system，CNS) 炎性脫髓鞘的自身免疫疾病，以多發(fā)病灶、緩解、復(fù)發(fā)病程為特點。研究發(fā)現(xiàn)，MS主要由 CD4 + T 細胞介導(dǎo)發(fā)生， MS 患者在活動期時外周血中CD4 + CD25 high T 細胞數(shù)量比正常組減少，且 CD4 + CD25 + T 細胞的 FOXP3 mRNA 表達降低。此外，最新研究顯示，分泌 IFN-γ 的 Th-1 和分泌 IL-17 的Th-17 的兩個CD4 + T 細胞亞群失調(diào)，是MS及其實驗動物模型EAE ( experimental autoimmune encephalomy－elitis，實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎) 的主要病因，且MS 患者Treg 細胞功能的受損可能也與疾病發(fā)展有重要關(guān)系。

       益生菌作為自身免疫調(diào)節(jié)劑，可有效緩解 MS 相關(guān)癥狀。大量研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌、乳酸片球菌、雙歧桿菌和脆弱擬桿菌等通過促進 IL-10 及 TGF-β 的分泌，誘導(dǎo)腸道粘膜中 Treg 細胞分化，且降低 Th1 /Th17 細胞分化，從而改善 CNS 炎癥反應(yīng)。臨床試驗給予 9 名 MS 患者益生菌( 乳酸菌和雙歧桿菌) 8周干預(yù)后，能夠顯著改善患者**狀態(tài)、痙攣和視力等相關(guān)癥狀。進一步研究發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，干預(yù)組患者中艾克曼菌屬和勞特氏菌屬的豐度下降，乳酸菌和雙歧桿菌豐度增加，炎癥單核細胞數(shù)量減少，MHC-II和共刺激分子CD80 表達降低，表明通過調(diào)節(jié)患者腸道菌群和腸道炎癥水平等作用來恢復(fù)腸道正常，進而干預(yù) MS 的發(fā)病。在另一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗中，60 名 MS 患者服用 12 周益生菌(包括嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌和雙歧桿菌) 后，擴展殘疾狀況評分( expanded disability status scale，EDSS) 和炎癥標(biāo)志物明顯降低。在動物試驗中，輕度 EAE 小鼠口服腸產(chǎn)毒素大腸桿菌的"**"后可以完全恢復(fù)，組織病理學(xué)顯示脊髓灰質(zhì)和白質(zhì)炎性浸潤減少，IFN-γ 分泌降低，IL-4、IL-10、IL-13和 TGF-β 抗炎因子分泌增加，說明益生菌能通過調(diào)節(jié)多種炎癥因子來緩解EAE癥狀。

       近年來，腸道菌群與宿主之間相互作用的研究越來越深入，為益生菌治療自身免疫性疾病提供了新的途徑。在臨床研究和動物模型中，益生菌在改善自身免疫性疾病中展現(xiàn)出了良好的干預(yù)效果。但自身免疫性疾病發(fā)病機制復(fù)雜，加上菌株特異性及患者病理狀態(tài)不同，益生菌在治療效果上有所差異。雖然大量試驗表明益生菌具有免疫調(diào)節(jié)作用，但其治療自身免疫性疾病的機制還不夠完善，所以在臨床應(yīng)用上還未形成規(guī)模，仍需大量深入研究。

       參考文獻：

       [1]史佳鷺,李慧臻,閆芬芬,關(guān)嘉琦,焦雯姝,趙莉,霍貴成.益生菌對免疫細胞的影響及其在自身免疫性疾病中的應(yīng)用[J].食品工業(yè)科技,2020,41(05):354-360.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。