"肝癌大國"，對中國而言是一個沉甸甸的名號。根據(jù)世衛(wèi)組織2018年發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)報告（Globocan 2018），中國每年新發(fā)的肝癌達(dá)到39.3萬例，死亡病例則有36.9萬例，這兩個數(shù)字不僅讓肝癌在中國位居惡性腫瘤發(fā)病率第四、死亡數(shù)第二，更是占到了全球肝癌的50%以上。
中國肝癌患者的5年生存率，目前只有約12%，在所有常見癌癥中排名倒數(shù)第二，僅僅高于胰 腺癌。 50%以上的肝癌患者確診時就已是晚期，目前臨床治療基本以介入治療和多靶點(diǎn)TKI藥物為主，但效果比較局限，患者的中位生存期只有一年左右。腫瘤免疫治療，邁出了對中國患者意義非凡的一步。目前大熱的免疫聯(lián)合方案：A+T方案（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）、"可樂"（K藥+侖伐替尼）組合、D+T組合（德瓦魯單抗+tremelizumab）等實(shí)力不凡，使肝癌領(lǐng)域迎來免疫治療元年。下面我們一起來看看這些免疫治療方案。
A+T方案
A+T方案，獲今年NCCN一線治療推薦后，又在新一期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上驚艷亮相。
IMbrave 150是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、國際多中心、隨機(jī)對照臨床Ⅲ期研究，旨在評價阿替利珠單抗（T）聯(lián)合貝伐單抗（A）用于未經(jīng)治療的晚期不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。研究納入了501例既往未接受過系統(tǒng)性治療的、不可切除的肝細(xì)胞肝癌患者，按照 2：1 隨機(jī)接受TA方案或索拉非尼治療：試驗(yàn)組：阿替利珠單抗1200mg+貝伐珠單抗15mg/kg，靜脈輸注，每三周一次，對照組：索拉非尼，400 mg，每天2次。治療持續(xù)直至發(fā)生不可接受的**可失去臨床效益。OS和PFS為研究的主要終點(diǎn)。
中位隨訪8.6個月，聯(lián)合治療組死亡96例（28.6%），索拉非尼組死亡65例(39.4%)(死亡HR=0.58；95%CI：0.42~0.79)。
研究人員報告，與索拉非尼組相比，聯(lián)合治療組患者的12個月的OS更長（67.2% vs. 54.6%）。
聯(lián)合治療組和索拉非尼組患者的中位PFS分別為6.8個月（95%CI：5.7~8.3）和4.3個月（95%CI：4~5.6），因疾病進(jìn)展而死亡的HR為0.59（95%CI：0.47~0.76）。
不良事件方面，接受至少一劑阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療的患者中和至少接受一劑索拉非尼治療的患者中，3級或4級不良事件發(fā)生率分別為56.3%、55.1%。最常見的不良事件為高血壓，聯(lián)合治療組和索拉非尼組發(fā)生高血壓的患者比例分別為15.2%、12.2%。
IMbrave150研究是十多年來首個顯示出能夠改善既往未接受過系統(tǒng)治療、不可切除的肝細(xì)胞癌患者OS的治療方案，患者總生存和無進(jìn)展生存期都較現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方案有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的顯著改善，"T+A"免疫聯(lián)合治療方案無疑是肝癌治療領(lǐng)域令人振奮的突破。
"可樂"組合
"可樂"（K藥+侖伐替尼）組合一線治療不可切除的肝癌患者的臨床研究KEYNOTE-524/Study116數(shù)據(jù)，在2018年ASCO年會上，首次公布便引起國內(nèi)外眾多學(xué)者關(guān)注。在2019年ESMO會議上，該聯(lián)合方案更新了臨床數(shù)據(jù)：在可評估的67位患者中，ORR高達(dá)44.8%，OS達(dá)到了史無前例的20.4個月，6%的患者腫瘤完全消失（CR），創(chuàng)下了肝癌治療新歷史。該方案已獲FDA突破性療法認(rèn)定(BTD)，用于一線治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細(xì)胞癌患者。
在今年的ASCO壁報討論中，也更新了該項(xiàng)研究的臨床數(shù)據(jù)（摘要號：4519，壁報號：127）。中位隨訪10.6個月時，37名患者繼續(xù)接受治療；平均治療時間為7.9個月。
研究結(jié)果：
1、中位OS：22.0個月(95% CI ,20.4~NE)；
2、中位PFS：9.3個月(95% CI, 7.1~9.7)；
3、ORR：46% (95% CI ,36~56.3) ，CR達(dá)11%。
4、 不良反應(yīng)
≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率為67%；≥4級不良反應(yīng)發(fā)生率為4%，最常見的3級TRAE是高血壓(17%)。
D+T組合
本屆ASCO口頭即將報告PD-L1單抗Durvaluamb（德瓦魯單抗,D藥）聯(lián)合CTLA-4單抗tremelimumab（T藥）一線治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究。
該試驗(yàn)共納入332例對索拉非尼不耐受或拒絕接受索拉非尼治療的患者，分為四組：
1、T300+D組：患者使用300 mg T藥+ 1500 mg D藥 1個療程后使用D藥 [Q4W]
2、T75+D組：患者使用75mg T藥+ 1500 mg D藥4個療程后使用D藥 [Q4W]
3、單藥D組：患者使用1500 mg（Q4W)
4、單藥T組：患者使用750 mg（Q4W).
試驗(yàn)結(jié)果（T300+D組VS T75+D組VS單藥D組VS單藥T組）：
1、mOS：18.7 (10.8-NR)vs11.3 (8.4-14.6) vs 11.7 (8.5-16.9) vs 17.1個月(10.9-NR)
2、ORR：22.7% (13.8-33.8) vs 9.5% (4.2-17.9) vs 9.6%(4.7-17.0) vs 7.2%(2.4-16.1)
3、3/4級不良反應(yīng)：35.1% vs 24.4% vs 17.8% vs 42.0%
我們不難看出T300+D方案無論是從mOS還是ORR，都進(jìn)一步支持了其在晚期肝細(xì)胞癌（aHCC）上的顯著療效。正在進(jìn)行的HIMALAYA III期研究正在評估T300+D和D對索拉非尼一線治療HCC的療效(NCT03298451)，期待陽性結(jié)果！
A+T、可樂組合和D+T組合紛紛榮登國際大會，我們期待更多陽性結(jié)果。免疫治療給肝癌的治療史翻開了全新的一頁，距離攻克肝癌這個"大魔頭"， 指日可待。
參考來源：
1.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.
2.Fan J H, Wang J B, Jiang Y, et al. Attributable causes of liver cancer mortality and incidence in china[J]. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2013, 14(12): 7251-7256.
3.Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.
4.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915745
5. 747P-Aphase Ib trial of lenvatinib(LEN)plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):Updated results.
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