腫瘤領(lǐng)域不但新藥發(fā)展迅速，審批速度也令人振奮，短短兩天時(shí)間，RET/MET/PARP三大靶點(diǎn)的新藥獲得FDA批準(zhǔn)，這為注定不平凡的2020年帶來無限生機(jī)。今天我們一起來了解下這三大靶點(diǎn)藥物。

       RET基因

       5月8日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)禮來旗下Loxo Oncology公司LOXO-292（selpercatinib，LOXO-292）膠囊上市，用于治療：（1）成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性NSCLC患者；（2）需要系統(tǒng)治療的成人及12歲以上兒科晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變陽(yáng)性甲狀腺髓樣癌患者；（3）**碘難治的需要系統(tǒng)治療的成人及12歲以上兒科晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者。

       RET基因融合在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1%~2%，在甲狀腺乳頭狀癌（占所有甲狀腺癌的85%左右）中的發(fā)生率為10%~20%，最常見的融合伴侶包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因突變?cè)诩谞钕偎铇影┲械陌l(fā)生率為60%左右，最常見的突變位點(diǎn)是M918T。

       FDA對(duì)LOXO-292的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)涉及三種類型腫瘤的患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。在臨床試驗(yàn)期間，患者口服160mg LOXO-292，每日兩次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的**。主要療效終點(diǎn)指標(biāo)是總體緩解率（ORR），它反映了腫瘤縮小的患者的百分比和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。

       在105例曾接受鉑類化學(xué)療法治療的RET融合陽(yáng)性NSCLC成年患者中評(píng)估了LOXO-292對(duì)NSCLC的療效。105例患者的ORR為64％。對(duì)治療有反應(yīng)的患者中，81％的患者的反應(yīng)持續(xù)至少六個(gè)月。還對(duì)從未接受過治療的39例RET融合陽(yáng)性NSCLC患者的療效進(jìn)行了評(píng)估。這些患者的ORR為84％。對(duì)治療有反應(yīng)的患者中，58％的患者的反應(yīng)持續(xù)至少六個(gè)月。

       在12歲及以上的RET突變型MTC（甲狀腺髓樣瘤）患者中評(píng)估了LOXO-292對(duì)MTC的療效。這項(xiàng)研究招募了143例先前曾接受過卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）或兩款藥物兼用的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變MTC患者，以及未曾接受過卡博替尼或凡德他尼治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變MTC患者。55名先前接受治療的患者的ORR為69％。對(duì)治療有反應(yīng)的患者中有76％的反應(yīng)持續(xù)至少六個(gè)月。 試驗(yàn)還評(píng)估了針對(duì)88例先前未接受MTC批準(zhǔn)療法治療的患者的療效。這些患者的ORR為73％。對(duì)治療有反應(yīng)的患者中有61％的反應(yīng)持續(xù)至少六個(gè)月。

       在成人和12歲以上的兒科患者中評(píng)估了LOXO-292對(duì)RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌的療效。該研究招募了19例**碘（RAI）難治性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌并接受了另一項(xiàng)先前的全身治療的患者，以及8例未接受任何其它治療的RAI難治性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者。之前接受過治療的19位患者的ORR為79％。87％對(duì)治療有反應(yīng)的患者的反應(yīng)持續(xù)至少六個(gè)月。試驗(yàn)還對(duì)8例除RAI以外未接受任何治療的患者進(jìn)行了療效評(píng)估。這些患者的ORR為100％。對(duì)治療有反應(yīng)的患者中有75％的反應(yīng)持續(xù)至少六個(gè)月。

       MET基因

       5月9日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華Tabrecta（capmatinib、INC280）上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET 14跳躍突變的NSCLC患者。

       Tabrecta是一種口服的高選擇性小分子MET抑制劑，可以抑制由肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合或MET擴(kuò)增引起的MET磷酸化，以及MET介導(dǎo)的下游信號(hào)蛋白的磷酸化以及MET依賴的癌細(xì)胞的增殖和存活。

       Tabrecta獲批是基于一項(xiàng)名為GEOMETRY mono-1的II期研究數(shù)據(jù)。GEOMETRY mono-1是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的II期臨床研究，旨在評(píng)估Tabrecta單藥治療EGFR野生型、ALK重排陰性、攜帶MET擴(kuò)增或突變的晚期NSCLC成人患者的療效和安全性。該研究入組了97例MET外顯子14跳躍的NSCLC患者，每天二次，一次400mg。研究的首要終點(diǎn)是ORR，次要終點(diǎn)是緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。

       結(jié)果顯示：Tabrecta 針對(duì)初治患者的ORR為68%，DOR超過12個(gè)月的患者比例為47%；針對(duì)既往接受過治療患者的有效率為41%，緩解持續(xù)時(shí)間超過12個(gè)月的患者比例為32%。

       腦轉(zhuǎn)移方面，療效也非常出色，13例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的MET 14突變患者，顱內(nèi)ORR達(dá)到了54%，其中4例所有腦轉(zhuǎn)移灶都完全緩解，達(dá)到CR。

       與經(jīng)治患者組相比，初治患者組中的優(yōu)越ORR數(shù)據(jù)說明早期診斷檢測(cè)與及早治療之間的臨床相關(guān)性。

       BRCA基因

       5月8日，阿斯利康和默沙東聯(lián)合宣布，雙方開發(fā)的重磅PARP抑制劑奧拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）獲FDA批準(zhǔn)擴(kuò)展適應(yīng)癥，與貝伐單抗聯(lián)用作為一線維持療法，治療接受鉑基化療后進(jìn)入完全或部分緩解的卵巢癌患者。這些患者的腫瘤屬于同源重組缺陷陽(yáng)性（HRD+），定義為含有有害BRCA基因突變，和/或基因組不穩(wěn)定性。

       這一批準(zhǔn)是基于名為PAOLA-1的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在這一研究中，卵巢癌患者接受奧拉帕利+bevacizumab或安慰劑+bevacizumab的治療。Bevacizumab是一款VEGF-A抑制劑，它是治療這類患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。研究納入FIGO IIIb～I(xiàn)V期高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌及其他非粘液性上皮性卵巢癌的初診患者，經(jīng)鉑類紫杉醇化療聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療后獲完全或部分緩解，且無論手術(shù)預(yù)后或BRCA突變狀態(tài)如何均可入組。

       患者按2:1的比例隨機(jī)分配服用奧拉帕利（300mg，每天兩次）或安慰劑，共24個(gè)月，所有患者每3周接受貝伐珠單抗治療，劑量為15mg/kg，共15個(gè)月。

       試驗(yàn)結(jié)果表明，在攜帶HRD陽(yáng)性腫瘤的387名患者中，奧拉帕利組合療法治療組的中位無進(jìn)展生存期達(dá)到37.2個(gè)月，對(duì)照組這一數(shù)值為17.7個(gè)月（HR=0.33，95% CI：0.25-0.45）。患者的總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟。

       一款新藥從研發(fā)到上市并沒有那么容易，很多新藥在早期階段就夭折了，也有一些藥堅(jiān)持到了三期臨床，卻輸在了最后的數(shù)據(jù)。但是還是有一些臨床數(shù)據(jù)卓越的藥物經(jīng)受了重重考驗(yàn)，最終來到我們的身邊。不得不說，這是一個(gè)充滿奇跡的時(shí)代，大家一定要堅(jiān)定信心，相信醫(yī)學(xué)的未來越來越好。

       參考來源：

       1. FDA Approves First Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with a Certain Genetic Mutation or Fusion；

       2. Responseto MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring METmutations causing exon 14 skipping.doi:10.1158/2159-8290.CD-14-1467

       3. Results of the GEOMETRY mono-1 phase II study for evaluation of the MET inhibitor capmatinib (INC280) in patients with MET exon-14 skipping mutated advanced non-small cell lung cancer.

       4. LYNPARZA® (olaparib) Approved by FDA as First-Line Maintenance Treatment with Bevacizumab for HRD-Positive Advanced Ovarian Cancer. Retrieved May 8, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200508005523/en.