爆！Teva氘代丁苯那嗪獲批在即

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作者：Dopine 來源：CPhI制藥在線

2020-05-06

?4月30日，Teva（泰衛(wèi)）的氘代丁苯那嗪片的上市申請（受理號為JXHS1900175、176、177、178、179、180）在NPPA的狀態(tài)變更為"在審批"。

4月30日，Teva（泰衛(wèi)）的氘代丁苯那嗪片的上市申請（受理號為JXHS1900175、176、177、178、179、180）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，這意味著國內(nèi)首個氘代藥物即將獲批問世。

Teva氘待丁苯那嗪獲批在即

氘代丁苯那嗪（deutetrabenazine）是一類囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2（VMAT2）抑制劑。VMAT2（囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2）是集中位于人腦中的蛋白質(zhì)，其主要負責在聯(lián)合前神經(jīng)元的重新包裝和運輸單胺類分子（多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺和組胺）。

該藥最初由Auspex Pharmaceuticals研發(fā)，后被Teva收購。2017年4月FDA批準該藥用于治療亨廷頓舞蹈癥，商品名為Austedo™，成為FDA批準上市的首個氘代藥物，隨后又被FDA批準用于治療遲發(fā)性運動障礙。

與丁苯那嗪（Tetrabenazine，Xenazine）相比，氘代丁苯那嗪是將丁苯那嗪兩個甲氧基（-OCH3）的上氫（H）原子被其同位素氘（D）取代的氘代物（-OCD3）。這一結(jié)構(gòu)的變化使其代謝速度較丁苯那嗪的慢，且其療效和安全性較丁苯那嗪有所提高。

自上市后，氘代丁苯那嗪銷售額增長迅速，2018年、2019年的全球銷售額分別為2.04億美元和4.12億美元。相信隨著新適應(yīng)，如原發(fā)性肌張力不全（I/II期）、運動障礙性腦癱（III期）及抽動-穢語綜合征（III期）的開發(fā)，氘代丁苯那嗪的銷售額還會再上新臺階。遺憾的是，今年2月Teva宣布氘代丁苯那嗪在治療中度至重度抽動穢語綜合征患兒的臨床2/3期ARTISTS 1和臨床3期ARTISTS 2中均未能達到主要終點。

在國內(nèi)，氘代丁苯那嗪于2018年11月被納入《第一批臨床急需境外新藥名單》，適應(yīng)癥為遲發(fā)性運動障礙和亨廷頓氏舞蹈癥。2019年12月，氘代丁苯那嗪的上市申請被CDE受理，2020年3月被納入優(yōu)先審評范圍。

值得一提的是，氘代丁苯那嗪是按照《臨床急需境外新藥審評審批工作程序》提交相關(guān)資料直接遞交的上市申請。根據(jù)臨床急需境外新藥審評審批程序，對罕見病治療藥品，在受理后3個月內(nèi)完成技術(shù)審評，對其他境外新藥，在受理后6個月內(nèi)完成技術(shù)審評。筆者預(yù)計可能由于新冠疫情的原因，該藥在受理后4個月余才完成技術(shù)審評，預(yù)計該藥不日將在國內(nèi)正式獲批。

亨廷頓舞蹈癥是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，主要表現(xiàn)為運動認知和**功能方面的異常。而遲發(fā)性運動障礙是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癥狀特征是面部、軀干或四肢不自主的節(jié)律性重復(fù)運動，包括咂嘴、鬼臉、伸舌頭、面部運動、眨眼和癟嘴。這兩種疾病的部分特點都是多巴胺亢奮，調(diào)節(jié)這些疾病中神經(jīng)元多巴胺濃度，可以給患者帶來益處。

目前獲批治療這兩種疾病的藥物非常有限，除了丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪，F(xiàn)DA還批準Neurocrine Biosciences公司的Ingrezza（valbenazine）用于治療成人遲發(fā)性運動障礙。Ingrezza也是一款選擇性VMAT2抑制劑，較氘代丁苯那嗪獲批較晚，但其安全性較好，沒有氘代丁苯那嗪抑郁和自殺念頭的黑框警告（這兩款藥物獲批的第一個適應(yīng)癥不同）。在國內(nèi)，這兩種疾病還沒有藥物獲批上市，亟需有效治療藥物。

氘是自然界存在的氫同位素，將氫替換為氘后，可能封閉代謝位點，延長藥物半衰期，同時不影響藥理活性（H和D的形狀差異?。?。除了氘代丁苯那嗪，Teva還在開發(fā)左旋多巴的氘代衍生物SD-1077、文拉法辛氘代衍生物SD-254及吡非尼酮的氘代衍生物SD-560，目前均處在臨床I期階段。

此外，除了Teva，國內(nèi)外還有多家企業(yè)布局氘代藥物領(lǐng)域，如國外的BMS、Concert Pharma、Aclaris Therapeutics、Alkeus Pharma、DeuteRx、Euclises、Vertex 等企業(yè)。

國內(nèi)外還有多家企業(yè)布局氘代藥物領(lǐng)域

在國內(nèi)，澤璟生物、成都海創(chuàng)藥業(yè)、同源康、正大天晴等企業(yè)也在開發(fā)氘代藥物，其中澤璟生物的甲磺酸多納非尼，是拜耳首創(chuàng)的索拉非尼的氘代物，被開發(fā)用于治療多種腫瘤，目前其治療晚期/轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌和結(jié)腸的臨床試驗處于III階段，據(jù)公司官網(wǎng)，澤璟生物已遞交該藥的上市申請。此外，澤璟生物的杰克替尼(原型藥物為吉利德的JAK抑制劑Momelotinib)和奧卡替尼(原型藥物為阿斯利康的EGFR T790M抑制劑奧希替尼)也屬于氘代物，其中杰克替尼處于治療斑禿、骨髓纖維化的II期臨床階段，奧卡替尼處于治療晚期NSCLC及ALK陽性晚期NSCLC的I、II期臨床階段。海創(chuàng)藥業(yè)的首個化合物HC-1119是一種新的雄激素受體（AR）拮抗劑，是恩雜魯胺的氘代產(chǎn)品，目前正在開展針對mCRPC患者的全球多中心III期臨床試驗。

參考資料：

[1]NMPA官網(wǎng)

[2]澤璟生物、成都海創(chuàng)官網(wǎng)

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