3月21日，美國總統(tǒng)特朗普在推特上連續(xù)發(fā)文，力推兩種藥物治療新冠肺炎。"將羥氯喹與阿奇霉素配合一起使用，有機會能在藥物史上發(fā)揮顛覆性的作用。美國食品藥品監(jiān)督管理局已排除困難，感謝你們，希望這兩種藥物能立即投入使用，民眾在垂死掙扎，行動要快，愿上帝保佑各位。"
圖片來自推特
消息一出，全球立刻陷入搶購熱潮，然而在特朗普總統(tǒng)成功"帶貨"后僅僅幾天，3月24日，美國廣播公司（NBC）報道稱，因特朗普極力宣傳氯喹可以治療新冠肺炎，美國亞利桑那州一對夫婦為預防感染誤服了用于清潔魚缸的氯喹添加劑。目前，男子已經(jīng)不幸身亡，妻子病情危急。
其實早在今年二月份，武漢大學人民醫(yī)院就發(fā)布消息稱，發(fā)現(xiàn)羥氯喹對新冠肺炎患者治療有效。該院在臨床實驗中，20例患者在使用羥氯喹藥物后，癥狀出現(xiàn)好轉。上海市開展羥氯喹治療輕中度新冠病毒肺炎的全國多中心臨床研究，已入組184例。初步結果顯示羥氯喹治療有效且更安全，在"上海方案"中治療性藥物列首位。
然而由于樣本量有限，目前對羥氯喹的使用必須慎重考量。羥氯喹聯(lián)合阿奇霉素能不能成為新冠病毒的克星？需要實踐給出答案。今天我們的主題是要探討羥氯喹的另一個作用--抗癌。
氯喹和羥氯喹
氯喹是一種主要用于控制瘧疾癥狀的藥物，也可用作抗阿米巴藥物。對某些自身免疫性疾病，如類風濕關節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎病綜合癥等亦有一定的作用。羥氯喹作用和機制與氯喹類似，但**僅為氯喹的一半。
1994年科學家在氯喹的基礎上研究出一種新型抗瘧疾藥物--羥氯喹。羥氯喹是氯喹的一種衍生物，它跟氯喹的區(qū)別在于用羥乙基替代了氯喹中的一個乙基，正是因為這一不同，使羥氯喹在人體胃腸道吸收更快，體內分布更廣。
氯喹
羥氯喹
圖片來自百度
2020年3月10日，一篇大劑量羥氯喹聯(lián)合吉西他濱/納米-紫杉醇用于胰 腺癌患者的隨機II期臨床研究發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上。
研究將潛在可切除胰 腺癌的患者隨機分配至兩個周期的納米-紫杉醇和吉西他濱（PG）組或PG與羥氯喹（PGH）聯(lián)合使用組，兩周期后再進行手術切除。PGH組的34例患者和PG組的30例患者到達主要研究終點。與對照組相比，PGH組在統(tǒng)計學上證明了通過Evans分級系統(tǒng)評價對組織病理學反應的改善（P=0.00016）。
在CA19-9升高的患者中，CA19-9恢復正常與改善的總生存（OS）率和無復發(fā)生存（RFS）率相關（P<0.0001）。兩組之間的嚴重不良事件沒有差異，化療劑量相同。PGH組在其切除的標本中具有更多的自噬抑制證據(jù)（SQSTM1增加，P=0.027；免疫細胞腫瘤浸潤增加，P=0.033）。兩組之間的OS（P=0.59）和OS率相關（P=0.55）沒有差異。
該研究得出結論：可切除胰 腺腺癌患者術前在吉西他濱和納米-紫杉醇化療中加入羥氯喹，可以增加組織病理學緩解，提高血清腫瘤生物標志物正?；谋壤⒂凶允梢种坪驮黾用庖呋钚缘淖C據(jù)。自噬抑制是腫瘤細胞在遇到代謝或缺氧情況下來延長存活時間的一種能力，羥氯喹正是通過抑制自噬過程來導致腫瘤細胞死亡。
羥氯喹+曲美替尼幾乎完全讓胰 腺癌小鼠模型中的腫瘤消失
研究人員將羥氯喹和一種阻斷MAPK途徑中蛋白質的藥物trametinib（曲美替尼）一起治療，在移植了KRAS突變的人胰 腺腫瘤的小鼠中起到了良好的效果，有效減緩了腫瘤生長并延長小鼠的存活時間。
曲美替尼+羥氯喹治療移植了胰 腺腫瘤的小鼠，結果顯示腫瘤一致消退（圖片來源于文獻）
這種聯(lián)合療法的效果在一位晚期胰 腺癌患者身上同樣得到了證實，這位患者在手術后，接受了幾次化療，但不幸的是癌癥復發(fā)并轉移了，目前已經(jīng)沒有很好的治療方案，無藥可用之下，在征得患者同意后，研究人員給他用上了曲美替尼+羥氯喹的治療方案。
出于謹慎考慮，研究人員開始只使用了400mg/天的氯喹，而后逐漸加到1200mg/天。在氯喹加量到800mg/天后2天，患者腹部的癌痛消失了。而在加量到1200mg/天后，患者血液中腫瘤標志物CA19-9水平更是在兩個月內直線下降了95%。4個月后，他體內的癌癥數(shù)量減少了50％。對于胰 腺癌來說，這是一個非常了不起的反應！
副作用上，患者只出現(xiàn)了輕微的皮疹和疲勞，而曲美替尼和羥氯喹都有的眼**和心**副作用，在這個患者上都沒有出現(xiàn)。
治療過程中腫瘤標志物CA19-9的變化（a），以及開始2mg曲美替尼+1200mg羥氯喹/天治療2天后（b和d）、2個月后（c和e）的CT圖像（圖片來源于文獻）
從經(jīng)典抗瘧藥到抗新冠病毒，再到在抗腫瘤方面的發(fā)現(xiàn)，羥氯喹經(jīng)歷了數(shù)次華麗轉身。可以預見的是，隨著對藥物作用機制更加深入的了解，羥氯喹可能會出現(xiàn)在越來越多的臨床研究中，并通過這些研究獲得新的臨床適應證，逐步展現(xiàn)老藥新用的價值。
參考文獻：
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