達(dá)可替尼再展獨(dú)特硬核實(shí)力——減量更強(qiáng)效

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作者：小餅來(lái)源：小餅

2020-03-25

ARCHER 1050研究達(dá)到了達(dá)可替尼組PFS和OS的雙重獲益, 而且減量不減效，作為后起之秀的二代藥物, 達(dá)可替尼將為NSCLC患者帶來(lái)頗多獲益。

2019年5月15日，EGFR二代藥達(dá)可替尼（dacomitinib，商品名多澤潤(rùn)）在中國(guó)獲批上市，獲批適應(yīng)癥為單藥用于EGFR敏感突變（19Del或21-L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。

作為二代TKI，達(dá)可替尼能不可逆的與EGFR突變蛋白結(jié)合，與一代TKI可逆結(jié)合相比，理論上能有更好和更持久的抑制效果。此外，它也是一種泛HER抑制劑，除了EGFR（HER1），它還能抑制HER2和HER4等相關(guān)蛋白，不僅可能延緩HER2等旁路激活引起的耐藥問(wèn)題，還對(duì)HER2及EGFR20ins的患者有治療療效，作用類(lèi)似阿法替尼。

達(dá)可替尼的獲批基于一項(xiàng)名為ARCHER 1050的臨床研究，同時(shí)此研究也揭示了達(dá)可替尼減量不減效的獨(dú)特亮點(diǎn)。

ARCHER 1050研究是一項(xiàng)全球范圍內(nèi)的臨床三期頭對(duì)頭試驗(yàn)，該研究針對(duì)不可手術(shù)切除、EGFR 19外顯子缺失或21 L858R插入突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的患者，既往無(wú)轉(zhuǎn)移性疾病或復(fù)發(fā)性疾病的治療，在完成全身治療后至少12個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展。共有452例患者被納入研究，按1：1比例進(jìn)行隨機(jī)分配，分別服用達(dá)可替尼 45 mg（n = 227）或吉非替尼250 mg（n = 225）。隨機(jī)分組的依據(jù)主要是受試者所在區(qū)域和EGFR突變狀態(tài)。

該研究的主要終點(diǎn)是由獨(dú)立放射影像中心（IRC）盲法評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期。關(guān)鍵的次要評(píng)估指標(biāo)包括研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、治療持續(xù)時(shí)間（DoT）、總生存期（OS）和患者報(bào)告的結(jié)局（PRO）。

與吉非替尼相比，達(dá)可替尼顯著提高無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降46%。全體人群中，研究者評(píng)估達(dá)可替尼組的中位PFS達(dá)16.6個(gè)月（吉非替尼組11.0），獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估為 14.7個(gè)月（吉非替尼組9.2個(gè)月）；在中國(guó)人群中療效更佳，PFS達(dá)18.4個(gè)月，較吉非替尼延長(zhǎng)了7.3個(gè)月（吉非替尼組11.1）。

與吉非替尼相比，達(dá)可替尼組患者表現(xiàn)出具有臨床意義的總生存期(OS)改善，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降24%。全體人群中，達(dá)可替尼組中位OS達(dá)34.1個(gè)月（吉非替尼組26.8個(gè)月），較吉非替尼組延長(zhǎng)7.3個(gè)月。達(dá)可替尼是首個(gè)為EGFR突變NSCLC患者提供臨床意義OS改善的EGFR-TKI。

達(dá)可替尼減量不減效，小劑量或更適合中國(guó)人群

靶向藥物推薦劑量的制定常傾向于發(fā)揮其最大療效，且前期研究多在歐美人群中進(jìn)行，而ARCHER 1050研究的大部分入組患者為亞裔，人群特征存在差異。研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，由于不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整的患者比例較高，尤其是年齡較大、體重較輕者。后續(xù)分析顯示，降低達(dá)可替尼的劑量并沒(méi)有影響其療效，提示我們能夠根據(jù)患者的個(gè)體化情況制定出最適合他們的劑量。

由于劑量不合適，藥物半衰期又很長(zhǎng)，因而在45mg的整體人群中，中位OS為20.7個(gè)月，亞洲人群組為22個(gè)月。在最低劑量30mg組，不論是全球患者還是亞洲患者，中位OS均超過(guò)3年。而在最低劑量15mg組，更為神奇，中位OS還未達(dá)到（40.1個(gè)月～未達(dá)到）。這便提示我們，達(dá)可替尼劑量調(diào)整后、降低了副作用，但療效并未減弱，甚至有增強(qiáng)趨勢(shì)。并且劑量減到30 mg后，3級(jí)以上的AE發(fā)生率明顯減低，特別是3級(jí)以上的腹瀉幾乎消失，藥物安全性明顯改善。

總之, 臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)達(dá)可替尼30mg較45mg中位OS更長(zhǎng)，而15mg較30mg更好，實(shí)際上減量是不減療效的。

ARCHER 1050研究達(dá)到了達(dá)可替尼組PFS和OS的雙重獲益, 而且減量不減效，作為后起之秀的二代藥物, 達(dá)可替尼將為NSCLC患者帶來(lái)頗多獲益。

參考文獻(xiàn)：

1. Wu YL, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(11):1454-1466.

2. Mok TS, et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018;36(22):2244-2250.

3. 多澤潤(rùn)®（達(dá)可替尼片）說(shuō)明書(shū).

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