近日，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司宣布，其自主研發(fā)的我國(guó)首個(gè)三代EGFR-TKI創(chuàng)新藥阿美樂(lè)（甲磺酸阿美替尼片，以下簡(jiǎn)稱阿美替尼）新藥上市申請(qǐng)于2019年4月獲得CDE承辦受理，日前已完成技術(shù)審評(píng)，處于"在審批"狀態(tài)，預(yù)計(jì)將于近期獲批上市。

       目前，除了阿美替尼，三代EGFR-TKI還有進(jìn)口的奧希替尼，國(guó)產(chǎn)的艾維替尼、BPI-7711等，這幾種三代TKI相比，誰(shuí)更優(yōu)秀？今天我們比較一下。

       奧希替尼

       奧希替尼是第三代口服、不可逆性EGFR-TKI，選擇性作用于EGFR敏感突變和T790M突變，已經(jīng)獲批用于EGFR-TKI治療進(jìn)展后T790M突變的晚期NSCLC患者。臨床前研究顯示奧希替尼相比于一代TKI吉非替尼或厄洛替尼，有更好的血腦屏障通過(guò)率。此外，在EGFR-TKI耐藥后EGFR T790M突變的患者中也觀察到奧希替尼的CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）療效。目前，奧希替尼憑借一線絕對(duì)優(yōu)勢(shì)在國(guó)內(nèi)獲批EGFR陽(yáng)性肺癌患者初治治療。打破了NSCLC靶向藥的序貫格局。

       FLAURA研究

       FLAURA研究的首次亮相在2017年ASCO，研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI相對(duì)，第三代EGFR-TKI奧希替尼顯示了更好的PFS，兩組的PFS分別為18.9：10.2，奧希替尼組PFS獲益延長(zhǎng)了近9個(gè)月，同時(shí)奧希替尼組降低了54%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.46，95% CI 0.37～0.57，P＜0.0001）。同時(shí)在對(duì)腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行分析時(shí)，也發(fā)現(xiàn)直接使用三代藥物也是優(yōu)于傳統(tǒng)的一代EGFR-TKI。同年，NCCN指南也以極快的速度將奧希替尼的一線治療納入了指南（2A）。

       隨后在2018 ELCC上，F(xiàn)LAURA 數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，相對(duì)于對(duì)照組，奧希替尼組PFS2的顯著延長(zhǎng)，顯示出首次進(jìn)展后持續(xù)的臨床獲益，這個(gè)結(jié)果也預(yù)示了最終OS陽(yáng)性結(jié)果，NCCN指南在2018年ESMO后，將奧希替尼一線治療推薦級(jí)別標(biāo)注為（I類，preferred）。

       在2019ASCO，基于最佳擬合參數(shù)生存模型Weibull模型，研究者推算出的FLAURA研究OS的結(jié)果，奧希替尼組3年及5年生存率分別為57.3% 和 31.1%，相比之下，一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼組3年及5年生存率分別為41.1% 和 15.5%。從模型預(yù)測(cè)的數(shù)據(jù)來(lái)看，奧希替尼一線治療患者的5年生存率提高了2倍。

       奧希替尼對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療基線合并CNS轉(zhuǎn)移的EGFR突變晚期NSCLC患者，顯示出顯著更長(zhǎng)且有臨床意義的CNS PFS延遲。

       AURA3研究

       在AURA3研究中，精準(zhǔn)選取經(jīng)EGFR TKI治療進(jìn)展后T790M突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者，并且允許癥狀穩(wěn)定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者入組。

       AURA3研究的最終OS結(jié)果為：奧希替尼治療組的中位OS為26.8個(gè)月（95%CI：23.5-31.5），相較于對(duì)照組的22.5個(gè)月（95%CI：20.2-28.8），奧希替尼組在OS的數(shù)值上延長(zhǎng)了4.3個(gè)月，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.87；95%CI：0.67-1.12；P=0.277）。未獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OS改善，可能由于化療組患者在進(jìn)展后交叉使用奧希替尼的比例高所致。

       OS亞組分析，相比化療，奧希替尼讓亞裔、Ex19del、無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者獲益更多，趨勢(shì)和PFS的亞組分析基本一致。

       奧希替尼憑PFS遙遙領(lǐng)先于化療組（10.1 vs 4.2個(gè)月），并降低患者70%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，安全耐受。從而改變了T790M突變晚期NSCLC患者的二線最佳標(biāo)準(zhǔn)治療。

       阿美替尼

       2019年9月，在第20屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授發(fā)表了國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI阿美替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)最新結(jié)果的口頭報(bào)告，引發(fā)國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者的廣泛關(guān)注和熱烈討論。

       該研究課題名為「阿美替尼在第一/二代EGFR-TKI治療進(jìn)展的EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中的療效和安全性研究」，納入來(lái)自中國(guó)大陸和中國(guó)臺(tái)灣的244例受試者，中位治療時(shí)間為9.5個(gè)月（截至2019年5月25日），經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估，客觀緩解率 （ORR）為68.4%，疾病控制率（DCR）為93.4%。

       亞組分析顯示，阿美替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中也顯示出良好的治療效果。基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，其ORR為61.5%， 基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為72.6%。影像學(xué)也證實(shí)了阿美替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的療效，在治療后6周及12周，可以觀察到腦轉(zhuǎn)移病灶的顯著縮小甚至消失。

       研究中出現(xiàn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)可耐受，且為臨床可控的 1或2級(jí)水平，3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率、減量率和停藥率低，研究期間未見(jiàn)患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺病。

       艾維替尼

       艾維替尼由杭州艾森醫(yī)藥開(kāi)發(fā)，2019ASCO大會(huì)公布了艾維替尼治療非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究結(jié)果。在艾維替尼推薦劑量（300mg BID）治療的200多例受試者中，90%靶病灶明確縮小，ORR為52.2%，DCR為88.0%，中位DOR為7.6個(gè)月。安全性數(shù)據(jù)顯示，艾維替尼治療受試者報(bào)告的不良事件主要為1級(jí)或2級(jí)，最常見(jiàn)的3/4級(jí)藥物相關(guān)不良事件是ALT增加（7.0％），AST增加（4.8％），腹瀉（4.4％）。

       BPI-7711

       BPI-7711由上海倍爾達(dá)藥業(yè)研發(fā)。I期研究（治療劑量為30-300mg）共納入了119例T790M突變晚期NSCLC患者，其中有44.5%的患者為腦轉(zhuǎn)移患者。

       結(jié)果顯示，總?cè)巳旱腛RR為61%，DCR為89%。在180mg隊(duì)列中，ORR為68.1%，DCR為95.7%。腦轉(zhuǎn)移的總ORR為38.8%，DCR為98%；180mg的ORR為45.8%，DCR為100%。中位PFS為9.92個(gè)月（未成熟）?？傮w來(lái)說(shuō)，BPI-7711給T790M突變患者帶來(lái)了高效方案，并且入腦能力強(qiáng)，目前已經(jīng)在準(zhǔn)備開(kāi)展II期研究，期待佳訊。

       可以看出，整體有效率上，四種三代TKI藥物的二線有效率均比較優(yōu)秀。艾維替尼稍弱一點(diǎn)。奧希替尼的顱內(nèi)控制力較優(yōu)。這一點(diǎn)對(duì)于容易腦轉(zhuǎn)的EGFR突變的肺腺癌患者來(lái)說(shuō)還是非常有價(jià)值的指標(biāo)。目前國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI報(bào)道的均是近期療效結(jié)果，局限在ORR和DCR上，我們期待國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI OS、PFS的報(bào)道。阿美替尼的獲批上市，將大大提高藥品可及性，為更多NSCLC患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的希望。

       參考來(lái)源：

       1. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Published at jco.org on August 28, 2018.

       2. Yi-Long Wu, et al.475O-Overall survival (OS) from the AURA3 phase III study: Osimertinib vs platinum-pemetrexed (plt-pem) in patients (pts) with EGFR T790M advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and progression on a prior EGFR-tyrosine kinase inhibitor (TKI).

       3. Lu S,Wang QM,Zhang GJ,et al.The Third Generation EGFR Inhibitor(EGFR-TKI)HS-10296 in Advanced NSCLC Patients with Resistance to First Generation EGFR-TKI[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA02.03.

       4. 2020 TTLC,Rezivertinib:Phase 1 study in China(EGFR T790M post-1G EGFR TKI).

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