大多數(shù)卵巢癌患者會在初次治療后的幾年內(nèi)復發(fā)，雖然二線甚至是三線化療是有效的，但是大多數(shù)患者最終會對化療產(chǎn)生耐藥性。鉑耐藥卵巢癌（PROC）是臨床治療中棘手的難題，患者生存期短，中位無進展生存期（PFS）只有3~4個月。目前奧拉帕利（Olaparib）治療BRCA野生型PROC患者的相關(guān)臨床研究很少。西地尼布（Cediranib）聯(lián)合奧拉帕利或可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。西地尼布作為抗血管生成藥物引起的低氧可抑制腫瘤細胞同源重組損傷修復，從而增強PARP抑制劑殺傷腫瘤效果。近期一項名為BAROCCO的研究證實西地尼布+奧拉帕利聯(lián)合應用可提高PROC患者的PFS。我們一起來看下這項研究。
BAROCCO是一項隨機II期研究，旨在比較紫杉醇周療、西地尼布+奧拉帕利持續(xù)給藥、西地尼布+奧拉帕利間斷給藥三種治療方式治療晚期PROC的療效。
該研究共納入123例PROC患者，隨機1:1:1分為三組：Paclitaxel組：紫杉醇周療方案；Continuous組：西地尼布+奧拉帕利持續(xù)給藥方案；Intermittent組：西地尼布+奧拉帕利間斷給藥方案。研究終點主要包括總緩解率（ORR）、臨床獲益、中位PFS及安全性評估等。
研究結(jié)果：
組間無統(tǒng)計學差異：
Paclitaxel組 vs Continuous組，HR=0.76（90%CI:0.49~1.17），P=0.29；
Paclitaxel組 vs Intermittent組，HR=1.08（90%CI:0.71~1.64），P=0.76。
在亞組分析中，研究發(fā)現(xiàn)在BRCA野生型或類型不明的患者中，Paclitaxel組、Continuous組、Intermittent組患者的PFS分別為3.1個月（1.9~6.7個月），5.8個月（3.8~8.7個月）、3.8個月（2.0~5.8個月）。
西地尼布+奧拉帕利持續(xù)給藥相比紫杉醇周療組能夠延長患者的PFS，但未達到統(tǒng)計學差異。Paclitaxel組 vs Continuous組：HR=0.63 （95%CI:0.36~1.10）P=0.10；Paclitaxel組 vs Intermittent組：PFS HR=0.96（95%CI:0.57~1.62），P=0.87。
在臨床獲益方面，Continuous組84.6%患者有臨床獲益，明顯高于Paclitaxel組（54.1%）和Intermittent組（62.8%）。
而且，Continuous組患者的中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為6.2個月，明顯長于Paclitaxel組（4.4個月）和Intermittent組（2.7個月）。
在安全性方面，三組患者藥物治療相關(guān)不良反應發(fā)生率相似，Paclitaxel組、Continuous組、Intermittent組藥物不良反應發(fā)生率分別為11%、18%和7%。其中，Continuous組、Intermittent組≥3級貧血、腹瀉的發(fā)生率要高于Paclitaxel組，但總體安全性可控。
BAROCCO是第一個將西地尼布聯(lián)合奧拉帕利用于治療PROC患者的臨床試驗，雖然主要研究終點PFS無統(tǒng)計學上的差異，但結(jié)果顯示Continuous組患者的PFS存在獲益趨勢，尤其在BRCA野生型人群中獲益明顯。而且，Continuous組中85%的患者有臨床獲益。
西地尼布（Cediranib）
西地尼布是一種口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，治療靶點為VEGFR-1，2，3。在Ⅱ期臨床研究中，西地尼布單藥治療復發(fā)性卵巢癌已顯示其有效性。ICON6試驗結(jié)果顯示，與單純化療組相比，西地尼布維持治療組PFS延長2.0個月（11.4月vs9.4月，HR0.68，P=0.0022），主要的副反應為腹瀉、粒細胞減少及過敏反應。
奧拉帕利
奧拉帕利作為最早的一種PARP抑制劑，其維持治療在鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者中療效的確認，主要來自于Study19和SOLO2兩項國際多中心注冊臨床研究。從2014年獲批至今，奧拉帕利不斷獲批更多的適應癥：
● 2014年12月歐洲獲批：BRCA突變鉑敏感復發(fā)性卵巢癌二線化療后的維持治療；
● 2014年美國獲批：既往接受過三線或三線以上化療的BRCA突變型晚期卵巢癌；
● 2017年8月FDA獲批：復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成年患者（對鉑類敏感）的維持治療；
● 2018年1月FDA獲批：化療后gBRCAm、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，或HR陽性經(jīng)內(nèi)分泌治療后或不適于接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者的治療；
● 2018年05月歐盟擴大適應癥：鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者的維持治療；
● 2018年08月CFDA獲批：鉑敏感復發(fā)的卵巢癌的維持治療。
近年來，隨著腫瘤精準醫(yī)學的不斷發(fā)展，PARP抑制劑等靶向藥物以其"高效低毒"的優(yōu)勢，受到了廣泛的關(guān)注及認可。以上研究結(jié)果的公布，顯示了PARP抑制劑聯(lián)合用藥在PROC這一難治性腫瘤治療中發(fā)揮的重要作用，這也讓我們對PARP抑制劑等靶向藥物有了更深入的認識。今后還應開展設計更嚴謹、更全面的大規(guī)模臨床研究，實現(xiàn)研究成果的臨床轉(zhuǎn)化，真正為腫瘤患者造福！
參考來源：
FALCHOOK G, COLEMAN R L, ROSZAK A, et al. Alisertib in Combination With Weekly Paclitaxel in Patients With Advanced Breast Cancer or Recurrent Ovarian Cancer: A Randomized Clinical Trial[J/OL]. JAMA Oncol, (2019-01-10) [2019-02-26]. http:// DOI:10.1001/jamaoncol.2018.3773.
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