膽管癌（Bile duct cancer / Cholangiocarcinoma）統(tǒng)指膽管系統(tǒng)襯覆上皮發(fā)生的惡性腫瘤，按所發(fā)生的部位可分為肝內(nèi)膽管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC) 和肝外膽管癌(Extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC)兩大類。雖然膽管癌不常見，但近年來膽管癌發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且晚期膽管癌的惡性程度極高。雖然手術(shù)和肝移植可治療部分肝門部膽管癌患者，但5年生存率仍然很低。吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療方案通常用于不能手術(shù)的患者，但療效有限，處于"無藥可治"的邊緣，因此當(dāng)前臨床階段的膽管癌新藥開發(fā)顯得非常重要。
幸運的是，目前膽管癌已有相關(guān)藥物正在臨床試驗中，有的即將上市，接下來筆者做一匯總分享給大家。
1. Infigratinib治療膽管癌，疾病控制率為83.6%！
Infigratinib是一種口服給藥的選擇性成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）酪氨酸激酶抑制劑。2018年ESMO大會公布了一項II期研究最新結(jié)果，既往化療失敗、FGFR2融合的晚期膽管癌患者接受Infigratinib治療后表現(xiàn)出可控的**特征和臨床上有意義的活性。
這項試驗共招募了71例患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%為女性患者，38%為男性患者?；颊呙咳湛诜?25mg的infigratinib，口服21天，28天為一周期。
總體患者人群中，18例（25.4%）患者部分緩解，41例（57.7%）患者疾病穩(wěn)定，8例（11.3%）患者疾病進(jìn)展。
試驗的次要研究終點為潛在性患者（6個周期前完成或停止治療的患者）的DCR、DoR、PFS和OS。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：DCR為83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%)，中位DoR為5.4個月(95% CI, 3.7-7.4)，中位PFS為6.8個月(95% CI,5.3-7.6)，中位OS為12.5個月(95% CI, 9.9-16.6)。
2. Pemigatinib治療膽管癌，疾病控制率可達(dá)85%
Pemigatinib是一種選擇性強(qiáng)效口服FGFR抑制劑，F(xiàn)IGHT-202試驗評估pemigatinib針對至少經(jīng)歷過一次治療失敗，晚期/轉(zhuǎn)移性或手術(shù)無法切除膽管癌患者的治療效果。納入患者分成三組，試驗組A（FGFR2基因易位），試驗組B（其他FGF / FGFR遺傳改變）或試驗組C（無FGF / FGFR）。研究以21天（兩周試驗/一周休息）為一個周期，期間所有患者用藥劑量均為13.5mg/d，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的**。
結(jié)果表明pemigatinib針對FGFR2基因易位晚期/轉(zhuǎn)移性或手術(shù)無法切除的膽管癌患者（試驗組A，n=47）治療效果顯著。其綜合總反應(yīng)率（ORR）為40％，其中19例（40％）患者部分反應(yīng)，21例（45％）患者病情穩(wěn)定（SD）；綜合疾病控制率（DCR）為85％（40/47）；此外，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為9.2個月，中位總生存期（OS）為15.8個月。隊列B患者的疾病控制率為46%，中位PFS為2.1個月，中位OS為6.8個月；隊列C患者的疾病控制率為22%，中位PFS為1.68個月，中位OS為4.0個月。
3. Ivosidenib治療IDH突變膽管癌， 12個月PFS率為20.7%
Ivosidenib是由Agios公司發(fā)現(xiàn)并開發(fā)，全球首創(chuàng)的強(qiáng)效、高選擇性口服突變型IDH1抑制劑。目前已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）IDH1突變急性髓系白血病。
Ivosidenib靶向突變的IDH1。IDH1和IDH2是代謝酶，正常情況下幫助分解營養(yǎng)物質(zhì)，為細(xì)胞產(chǎn)生能量。當(dāng)發(fā)生突變時，IDH導(dǎo)致代謝產(chǎn)物d-2-羥基戊二酸（2-HG）水平升高，阻斷細(xì)胞正常分化，促進(jìn)細(xì)胞迅速增殖。IDH突變常見于包括急性骨髓性白血病（AML）、膽管癌在內(nèi)的多種血液癌和實體瘤。肝內(nèi)膽管癌的病例中有近1/5患者攜帶IDH1基因突變。
名為ClarIDHy的臨床3期試驗招募了既往接受過1~2次治療、處于晚期并經(jīng)檢測攜帶IDH1基因突變的膽管癌患者。截至2019年1月31日，共185名患者被隨機(jī)分組接受口服Tibsovo或安慰劑治療。2019CSCO大會公布中位PFS為3.8個月，6個月PFS率為38.5%，12個月PFS率為20.7%。據(jù)悉該藥或許可以明年上市，成為膽管癌靶向第一藥。
4. Derazantinib治療FGFR2融合的肝內(nèi)膽管癌，DCR達(dá)到82.8%
Derazantinib，代號ARQ 087，是Roivant Sciences公司開發(fā)的一種泛FGFR抑制劑，在2015年被FDA和EMA授予孤兒藥資格。在一項開放性標(biāo)記，劑量遞增，多中心臨床試驗中，納入29例肝內(nèi)膽管癌晚期患者，經(jīng)NGS或者FISH測定為FGFR2融合突變。其中2例患者，400mg derazantinib一日一次；其他患者300mg derazantinib一日一次。28天一個周期。
入組的29例患者沒有人達(dá)到CR（完全緩解），20.7%的患者達(dá)到PR（部分緩解），62.1%的患者達(dá)到SD（穩(wěn)定），藥物的ORR為20.7%，DCR高達(dá)82.8%。
5. TAS-120治療膽管癌，控制率近100%
TAS-120為高選擇性不可逆的泛FGFR抑制劑。4例接受一代藥BGJ398治療起效但是后來又耐藥的膽管癌患者，接受了TAS-120治療，2例患者出現(xiàn)客觀緩解，另外2例患者疾病穩(wěn)定，具體如下： 1例患者，腫瘤縮小了76.7%，療效維持了近16個月；2例患者腫瘤分別縮小了22.2%和47.4%；1例患者腫瘤出現(xiàn)了輕微的增大，增大了8.3%，判定為疾病穩(wěn)定，療效維持了8.3個月。
即4例一代藥耐藥的患者，使用TAS-120，2例有效，2例病情穩(wěn)定，控制率100%，其中2例有效患者的PFS超過一年，頗有前景。
膽管癌是一種惡性程度比較高的肝 臟腫瘤，遠(yuǎn)期預(yù)后極差。隨著二代測序的應(yīng)用和完善，發(fā)現(xiàn)了許多膽管癌相關(guān)的基因突變，越來越多的靶向藥將被用于膽管癌治療?？傊?，關(guān)于膽管癌藥物的研究任重道遠(yuǎn)，但未來可期！
參考來源：
1. https://www.onclive.com/publications/special-issues/2018/fgfr-inhibition-in-cholangiocarcinoma/infigratinib-active-in-intrahepatic-cholangiocarcinoma;
2. New Horizons for Precision Medicine in Biliary Tract Cancers;
3. Agios Announces the Randomized Phase 3 ClarIDHy Trial of TIBSOVO? (ivosidenib) Achieved its Primary Endpoint in Previously Treated IDH1 Mutant Cholangiocarcinoma Patients. Retrieved May 16, from http://investor.agios.com/news-releases/news-release-details/agios-announces-randomized-phase-3-claridhy-trial-tibsovor;
4. Derazantinib in advanced orinoperable FGFR2 gene fusion-positive intrahepatic cholangiocarcinoma;
5. TAS-120 overcomes resistance to ATP-competitiveFGFR inhibitors in patients with FGFR2 fusion-positive intrahepaticcholangiocarcinoma.DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0182.
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