對于不適于手術(shù)切除或局部治療的晚期肝細(xì)胞肝癌（HCC），幾乎沒有有效的治療方案。近十年來，索拉非尼一直被認(rèn)為是晚期肝癌患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，但是延長生存期和提高耐受性的需求仍未得到滿足。
近期一項(xiàng)名為CheckMate 459的研究結(jié)果公布，雖然得到陰性結(jié)果，但是數(shù)據(jù)顯示與索拉非尼相比，一線納武利尤單抗（簡稱O藥）治療的晚期肝癌患者的總體生存率和反應(yīng)率有所改善，安全性良好，且亞裔和病毒感染患者受益更多。
CheckMate-459是一項(xiàng)III期隨機(jī)，多中心研究，評估Opdivo與索拉非尼作為無法切除的肝細(xì)胞癌患者的一線治療方案，研究直至疾病進(jìn)展或**無法接受。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是總生存率，次要終點(diǎn)包括總體反應(yīng)率，無進(jìn)展存活率和腫瘤PD-L1表達(dá)與功效之間的關(guān)系。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：年齡≥18歲、組織學(xué)證實(shí)的晚期HCC≥1個(gè)可測量的未治療病灶、ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0或1、之前沒有接受全身治療。726例患者（其中亞洲患者占了40%）以1：1的比例隨機(jī)分配接受Opdivo或索拉非尼，371例患者每2周接受靜脈注射240 mg納武利尤單抗，372例患者每天兩次口服400 mg索拉非尼。
結(jié)果顯示：相比于索拉非尼，納武利尤單抗治療延長了總生存期（OS），盡管無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0419）：納武利尤單抗組中位OS為16.4個(gè)月，索拉非尼組為14.7個(gè)月（P=0.0752）；納武利尤單抗組12個(gè)月OS發(fā)生率為59.7%（95%CI：54.4%~64.6%），索拉非尼組為55.1%（95%CI：49.8%~60.1%）；24個(gè)月的OS發(fā)生率分別為36.8%（95%CI：31.8%~41.8%）和33.1%（95%CI：28.3%~38.0%）。
納武利尤單抗和索拉非尼組OS變化趨勢
該研究的主要研究終點(diǎn)OS顯示，O藥比索拉非尼組的中位OS延長了1.7個(gè)月（16.4個(gè)月 vs 14.7個(gè)月，P=0.0752），大約在8個(gè)月時(shí)兩條曲線逐漸分開，24個(gè)月之后，分開的趨勢更加明顯。證明O藥具有潛在的OS優(yōu)勢。試驗(yàn)雖未達(dá)到預(yù)設(shè)的P值，但這也是歷史上首個(gè)PD1單藥在肝癌一線治療能展現(xiàn)出比索拉非尼更長的生存時(shí)間獲益，意義非凡。
亞組分析顯示，對于亞裔患者，O藥的OS獲益明顯優(yōu)于索拉非尼（HR=0.74，95%CI=0.56-0.98），另外病毒感染（乙肝、丙肝）的患者也可以從O藥得到生存獲益（HR=0.71，0.77）。這意味著，對于乙肝高發(fā)的中國患者，一線用O藥治療的生存獲益可能是明顯優(yōu)于索拉非尼，O藥或能成為中國肝癌一線"特效藥"。
相比于索拉非尼，納武利尤單抗治療組客觀應(yīng)答率更高。納武利尤單抗組中，57例患者（15%）出現(xiàn)客觀緩解，其中14例患者（4%）完全緩解，43例患者（12%）部分緩解。索拉非尼組中，26例患者（7%）出現(xiàn)客觀緩解，其中5例患者（1%）完全緩解和21例患者（6%）部分緩解。
PD-L1腫瘤表達(dá)水平可預(yù)測治療應(yīng)答率，PD-L1腫瘤表達(dá)水平越高，治療客觀緩解的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低。但是無論P(yáng)DL1表達(dá)如何，O藥都能延長中位OS，PDL1陰性（＜1%）的OS對比為16.7 vs 15.2個(gè)月，PDL1陽性（≥1%）為16.1 vs 8.6個(gè)月。此外，在不同肝炎感染狀態(tài)、不同血管侵犯和/或肝外擴(kuò)散以及亞洲與非亞洲區(qū)域的亞組中，納武利尤單抗治療均有臨床獲益。
納武利尤單抗和索拉非尼組治療中不同PD-L1表達(dá)人群中OS變化
安全性方面，O藥組的不良反應(yīng)（AE）比索拉更少。兩組3-4級AE發(fā)生率分別為22%（O藥） vs 49%（索拉），PD1治療將嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生降低了一倍。
HCC的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚未找到明確的驅(qū)動(dòng)基因和具有公認(rèn)的分子分型，沒有可靠的生物標(biāo)志物去篩選可能獲益的患者。綜上，在一線治療肝癌的頭對頭PK中，相比索拉非尼，O藥在OS，ORR及CR率都觀察到有臨床意義的改善，并且亞裔和病毒感染患者受益更加明顯。另外，O藥還具備安全性更佳，生活質(zhì)量改善及治療負(fù)擔(dān)的減輕。O藥不失為肝癌一線的免疫治療開拓先鋒。
參考來源：
Yau T, Park JW, Finn RS, et al. CheckMate 459: A Randomized, Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab (NIVO) vs Sorafenib (SOR) as First-Line (1L) Treatment in Patients (pts) With Advanced Hepatocellular Carcinoma.
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