“餓死癌細胞”：非小細胞肺癌抗血管生成藥物大盤點

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作者：小餅來源：小餅

2019-08-16

抗腫瘤血管生成簡單說就是阻斷為腫瘤提供養(yǎng)分的血管生成，從而達到"餓死"腫瘤的目的。今天我們就來盤點一下在NSCLC治療中所用的抗血管生成藥物。

餓死癌細胞

肺癌是目前全球最常見和致死率的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計，2018年我國約有77.4萬新增肺癌病例，約69萬人死于肺癌。而在肺癌的所有類型中，NSCLC患者占比超過80%。由于NSCLC的侵襲性較高，且缺乏有效早期篩查方案，我國68%的肺癌患者確診時已是晚期。

腫瘤的生長和轉移都有賴于新生血管來提供營養(yǎng)，抗血管生成治療因而也成為惡性腫瘤的重要治療方法之一。尤其是對于晚期非小細胞肺癌，不管是否存在驅動基因突變，抗血管生成均為該類患者的重要治療手段之一。抗血管生成藥物可作用于腫瘤微環(huán)境，使現(xiàn)有腫瘤血管退化，同時抑制腫瘤新血管生成，從而實現(xiàn)更好的抗腫瘤作用，延緩耐藥，為患者帶來顯著生存獲益。

當前NSCLC的抗血管生成治療主要包括三大類：靶向VEGF-VEGFR的大分子單克隆抗體、包括VEGFR在內的多靶點小分子TKI、重組人血管內皮抑制素。

靶向VEGF-VEGFR的大分子單克隆抗體

貝伐珠單抗（Bevacizumab）

貝伐珠單抗于2004年2月26日獲得FDA批準，2005年1月12日獲得歐洲EMA批準，2010年2月26日獲得中國CFDA批準上市，國內稱為：安維汀。

貝伐珠單抗是一種人源化IgG1型單克隆抗體，能與血管內皮生長因子(VEGF)特異性結合，從而阻斷VEGF與其在內皮細胞表面的受體(Flt-1和KDR)結合，以抑制腫瘤血管生成。該藥批準的適應癥為轉移性結直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉移性乳腺癌和惡性膠質瘤。貝伐珠單抗是首個也是唯一一個被批準應用于晚期NSCLC一線治療的VEGF單克隆抗體。

雷莫蘆單抗（Ramucirumab）

雷莫蘆單抗于2014年4月21日獲得美國FDA批準，2014年12月19日獲得歐洲EMA批準。

雷莫蘆單抗也是一種全人源IgG1單克隆抗體，靶向于血管內皮生長因子受體(VEGFR)2，可通過抑制配體刺激的VEGFR2活化，阻止血管內皮細胞的增殖和遷移。該藥批準的適應癥為晚期胃癌或胃食管結合部腺癌、轉移性非小細胞肺癌和結直腸癌方面腫瘤。美國已批準雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽用于晚期NSCLC的二線治療。

靶點包括VEGFR的多靶點小分子TKI

目前，多靶點抗血管生成藥物作為三線治療非小細胞肺癌已經(jīng)逐漸被學術界認可。此類藥物發(fā)現(xiàn)為晚期非小細胞肺癌患者的三線治療提供選擇，有望編入NCCN指南為全世界患者提供有效治療。

多靶點小分子TKI可與胞內段酪氨酸激酶域競爭性結合，抑制其磷酸化過程，阻斷細胞下游信號轉導通路的激活，從而抑制腫瘤血管生成。除了與血管生成關系密切的VEGF/VEGFR以外，血小板源性生長因子/受體（PDGF/PDGFR）、成纖維細胞生長因子/受體（FGF/FGFR）及c-Kit等均是這類藥物的作用靶點。

安羅替尼，一種多靶點抗血管生成藥物，是我國具有自主知識產(chǎn)權的1.1類創(chuàng)新藥，該藥已于2018年5月通過國家藥品監(jiān)督管理局新藥優(yōu)先評審通道國內上市。安羅替尼是國內目前唯一一個獲批用于晚期NSCLC治療的VEGFR-TKI類藥物。

重組人血管內皮抑制素

腫瘤血管的生長會受到血管內皮抑制素等的負向調節(jié)。目前我國自主生產(chǎn)的重組人血管內皮抑制素恩度已獲批應用于肺癌臨床。作為內源性血管生成抑制因子內皮抑制素的改良蛋白，參與調節(jié)多種信號轉導通路，抑制內皮細胞的增殖和遷移，誘導內皮細胞的凋亡，關閉腫瘤異常的"血管生成開關"。臨床上恩度聯(lián)合化療用于治療初治或復治的晚期NSCLC患者。

腫瘤血管生成是一個極其復雜的過程，一般包括血管內皮基質降解、內皮細胞移行、內皮細胞增殖、內皮細胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。由于腫瘤組織這種新生血管結構及功能異常，且血管基質不完善，這種微血管容易發(fā)生滲漏，因此腫瘤細胞不需經(jīng)過復雜的侵襲過程而直接穿透到血管內進入血液并在遠隔部位形成轉移。越來越多的研究表明，良性腫瘤血管生成稀少，血管生長緩慢；而大多數(shù)惡性腫瘤的血管生成密集且生長迅速。因此，血管生成在腫瘤的發(fā)展轉移過程中起到重要作用，抑制這一過程將能明顯阻止腫瘤組織的發(fā)展和擴散轉移。

但是抗血管生成藥物不是萬能的，副作用也很明顯，例如使內分泌腺體（甲狀腺、腎上腺、胰島）和肝、腎、胃腸壁正常的微血管退化。而且，當抗血管生成藥物停藥時，腫瘤血管就會迅速的重建。因此為了達到的治療效果，需要延長抗血管生成藥物的使用。

參考文獻：

1. 晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識（ 2019版）.

2. A Review of Anti-AngiogenicTargets for Monoclonal Antibody Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2017 Aug 17；18(8). pii: E1786.

3. Anti-angiogenic agents for the treatment of solid tumors: Potential pathways， therapy and current strategies - A review. J Adv Res. 2017 Nov；8(6):591-605.doi: 10.1016/j.jare.2017.06.006.