口服胰島素真的只是空中樓閣嗎？

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作者：小泥沙來源：CPhI制藥在線

2018-07-10

口服胰島素

在最新一期的美國《國家科學(xué)院學(xué)報(bào)》上，美國哈佛大學(xué)和加利福尼亞大學(xué)圣巴巴拉分校的研究人員報(bào)告了一種腸溶胰島素膠囊，該膠囊內(nèi)的胰島素由膽堿和香葉酸組成的離子液體攜帶。其中膽堿是美國食品和藥物管理局推薦每日攝入的營養(yǎng)物質(zhì)，而香葉酸是小豆蔻和檸檬草中的常見組分，廣泛用于食品添加劑。據(jù)介紹，膽堿-葉酸離子液體能顯著增強(qiáng)胰島素的細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，這種膠囊在小腸堿性環(huán)境中才會(huì)溶解，可防止胰島素被胃腸道中的酶降解，幫助胰島素滲入腸道，而且不會(huì)引發(fā)機(jī)體排斥，易于生產(chǎn)且能在室溫下保存2個(gè)月，保質(zhì)期優(yōu)于市面上常用的胰島素注射液，研究人員下一步計(jì)劃開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

口服胰島素給藥方式一直是糖尿病患者的渴望和研究者的追求。胰島素是一種蛋白質(zhì)，直接口服胰島素會(huì)因酶解或化學(xué)降解作用而失活，所以，要實(shí)現(xiàn)胰島素的口服給藥方式就必須克服唾液和胃腸道消化液對胰島素的消化作用。因此，如何保護(hù)胰島素在口服后完整的進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮生理作用是的難題。為此，國內(nèi)外藥學(xué)工作者一直致力于研發(fā)新型口服胰島素釋放體系，以一定的載體包埋胰島素，以避免胰島素被胃腸蛋白酶降解，提高其在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，并有利于腸道黏膜對胰島素的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，將胰島素包埋于載體中，還可以緩釋胰島素，延長其作用時(shí)間。

目前，包括胰島素在內(nèi)的蛋白質(zhì)生物利用率普遍不到1%，導(dǎo)致口服胰島素生物利用率低的主要原因是胰島素易降解，且腸道吸收率低。研究認(rèn)為，只有將蛋白質(zhì)藥物的生物利用率提高到30%-50%，才有使用價(jià)值。為克服胰島素降解，增加胰島素的吸收，研究者們做了較多研究并申請了專利，如葡萄牙科英布拉大學(xué)2007年申請的專利（EP20070834914），將胰島素包被在凝膠亞微米顆粒內(nèi)，在小鼠的實(shí)驗(yàn)中，該項(xiàng)技術(shù)不僅可以使胰島素逃過蛋白酶的降解，還可以促進(jìn)腸細(xì)胞對蛋白的吸收，使胰島素的生物利用率提高到34%。Farid Bennis在2008年申請的專利（US8309123），使用一種緩沖劑將藥劑所處的環(huán)境PH值調(diào)節(jié)至4-8之間。糖尿病制藥巨頭Novo Nordisk在2010年申請了一項(xiàng)修飾胰島素的專利（WO2009133099），該專利在胰島素上加了D-B-C-A-E五個(gè)氨基酸組成的序列，這樣就可避免蛋白酶的識別，Novo Nordisk在2014年獲得了使用脂肪酸?；被幔‵A-aa's）作為腸道滲透增強(qiáng)劑（US20140056953），促進(jìn)腸道對胰島素的吸收?？诜葝u素制造商Oshadi Drug Administration Ltd在2010年申請了使用納米顆粒包被胰島素的專利（US20100278922）。Robert Patrick Doyle在2010年將胰島素連接到維生素B12上并申請了專利（US20110092416）等等。

近年來，國內(nèi)外口服胰島素制劑的研究日趨成熟。隨著載體材料改進(jìn)，胰島素口服制劑的生物利用度不斷提高，但遺憾的是，很多還不能完全達(dá)到臨床使用要求。目前，胰島素的降解問題逐步得到解決，但是吸收仍舊是一大難題。在臨床研究中，口服胰島素也不乏有進(jìn)入臨床III期實(shí)驗(yàn)的，如Diasome Pharmaceuticals公司的HDV-1獲得FDA批準(zhǔn)，于2015年開展臨床III期試驗(yàn)，但截至筆者發(fā)稿前，也未能查閱到其臨床試驗(yàn)結(jié)果。Novo Nordisk公司也正對索馬魯肽（Semaglutide）口服劑型開展III期臨床試驗(yàn)。但是，索馬魯肽（Semaglutide）口服劑型存在一個(gè)大問題就是給藥劑量。部分臨床數(shù)據(jù)顯示索馬魯肽（Semaglutide）口服劑型如果要發(fā)揮較好的降糖作用，需要的活性成分劑量是皮下注射劑的300倍，即皮下注射索馬魯肽（Semaglutide）每周給要一次，每次給藥1毫克。如果口服給藥，每天要服用索馬魯肽（Semaglutide）40毫克。盡管如此，筆者對口服胰島素這一偉大工程依然是樂觀的，也希望口服胰島素能更好地糖尿病患者帶來康復(fù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 美國開發(fā)出一種胰島素口服膠囊：1型糖尿病患者有望告別注射

https://mp.weixin.qq.com/s/nRv-flCd-vHM6WcsN-gPIg

[2] 折騰了近100年的口服胰島素，究竟何時(shí)才能上市？

https://mp.weixin.qq.com/s/2OxWfCMeLDLGldM3JGlOmw

作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。

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