近期，恒瑞醫(yī)藥公布了CFB抑制劑HRS-5965治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）患者的II期研究結(jié)果，早期數(shù)據(jù)表明略優(yōu)于諾華的Iptacopan（伊普可泮）而據(jù)Evaluate預(yù)測，伊普可泮2028年銷售額將達(dá)到11億美元（約合人民幣80億元）。

       “醫(yī)藥一哥”恒瑞正在醞釀一款大藥？

       瞄準(zhǔn)80億大藥

       一年一度的美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)，即將于12月盛大開啟。恒瑞醫(yī)藥將在本次會(huì)議上公布HRS-5965治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）的II期研究結(jié)果。

       HRS-5965是新型口服CFB抑制劑，在研適應(yīng)癥包括PNH（III期）、IgA腎病（II期）、補(bǔ)體參與介導(dǎo)的原發(fā)性/繼發(fā)性腎小球疾?。á衿冢?、補(bǔ)體參與介導(dǎo)的溶血性貧血（Ⅰ期）。其中，PNH是一種罕見的危及生命的補(bǔ)體誘導(dǎo)的溶血性疾病。

       根據(jù)已公布的摘要顯示，在未接受補(bǔ)體抑制劑治療的PNH患者中，HRS-5965單藥治療（50 mg或75 mg）可降低LDH水平并且快速、持久、無需輸血的改善血紅蛋白水平，而且兩種劑量均耐受良好，表明其有望為PNH患者群體提供一種新的治療選擇。

       同類競品中，全球僅有諾華的Iptacopan（伊普可泮）于去年12月獲批上市，目前已相繼拿下PNH和IgA腎病兩個(gè)適應(yīng)癥，Evaluate預(yù)測該藥2028年銷售額將達(dá)到11億美元（約合人民幣80億元）。

       伊普可泮的市場前景，體現(xiàn)在頭對頭擊敗了阿斯利康兩大補(bǔ)體C5抑制劑——Soliris（依庫珠單抗）和Ultomiris（瑞利珠單抗），而這兩款產(chǎn)品2023年銷售額分別高達(dá)31.45億美元、29.65億美元。2020年，阿斯利康豪擲390億美元收購亞力兄（Alexion），將這兩款產(chǎn)品納入囊中。

圖片來源：平安證券研報(bào)

       事實(shí)上，C5抑制劑并非完美無缺。作為針對補(bǔ)體蛋白C5進(jìn)行抑制的藥物，由于它不能完全阻斷補(bǔ)體系統(tǒng)，尤其是C3介導(dǎo)的血管外溶血途徑，導(dǎo)致一些PNH患者在治療后出現(xiàn)殘留貧血。

       相比之下，CFB抑制劑通過作用于補(bǔ)體因子B（即C3激活劑前體），能夠更有效地減少血管內(nèi)和血管外溶血，從而幫助患者改善血紅蛋白水平，甚至可能無需輸血。

       此外，CFB抑制劑是口服給藥，相比抗C5療法的靜脈注射方式更具依從性，能滿足患者對于便捷、靈活治療方式的需求。

       目前，恒瑞醫(yī)藥HRS-5965已經(jīng)啟動(dòng)了頭對頭依庫珠單抗用于PNH的III期研究。值得一提的是，HRS-5965在治療PNH的II期研究中，顯示出了略優(yōu)于伊普可泮的早期數(shù)據(jù)。

       據(jù)II期研究結(jié)果顯示（主要終點(diǎn)是血紅蛋白從基線到第12周的變化），在第12周，HRS-5965的50 mg BID組和75 mg BID組的血紅蛋白水平均較基線明顯升高（LSM分別為37.6 g/L和37.7 g/L），且LDH水平平均下降87%和85%。

       而伊普可泮首次人體研究的中期結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，兩種給藥組（25 mg/100 mg、50 mg/200 mg組）血紅蛋白水平平均改善+26.7 g/L、+32.1 g/L，LDH水平在第12周均下降了86%。

       當(dāng)然，目前還無法確定HRS-5965的最終療效是否能超過伊普可泮，需要更多的臨床數(shù)據(jù)和長期觀察來驗(yàn)證。但HRS-5965不是恒瑞醫(yī)藥唯一布局的補(bǔ)體系統(tǒng)靶向療法。

       腎病賽道迎大變革？

       無論CFB抑制劑還是補(bǔ)體C5抑制劑，都屬于補(bǔ)體系統(tǒng)靶向療法的范疇。

       補(bǔ)體系統(tǒng)是參與機(jī)體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的重要系統(tǒng)之一，當(dāng)補(bǔ)體系統(tǒng)發(fā)生異常激活時(shí)，會(huì)攻擊自身細(xì)胞，導(dǎo)致免疫性疾病。

       目前，針對補(bǔ)體系統(tǒng)異常激活的補(bǔ)體活化途徑，包括經(jīng)典途徑、凝集素途徑和替代途徑（又稱旁路途徑），由此也誕生了多種藥物類別，包括補(bǔ)體C5aR抑制劑、C3補(bǔ)體抑制劑、MASP2抑制劑等。

       有研究表明，IgA腎病的病情進(jìn)展與凝集素途徑和旁路途徑有關(guān)。恒瑞醫(yī)藥另一款針對IgA腎病的補(bǔ)體系統(tǒng)靶向療法SHR-2010，就是基于凝集素途徑研發(fā)的MASP2抑制劑，目前已處于Ⅱ期臨床。

       在腎病治療領(lǐng)域，恒瑞還布局了針對IgA腎病的SHR-2173、布地奈德緩釋膠囊，針對慢性腎臟病的HRS-1780（鹽皮質(zhì)激素），以及處于Ⅲ期臨床的SHR6508（擬鈣劑），一種作用于鈣敏感受體（CaSR）的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，適應(yīng)癥為慢性腎臟病維持性血液透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

恒瑞醫(yī)藥腎病治療領(lǐng)域的管線

圖片來源：恒瑞醫(yī)藥2024年半年報(bào)

       特別是IgA腎病，由于患者數(shù)量龐大且缺少治療手段，現(xiàn)已成為制藥巨頭的必爭之地。

       例如，諾華不僅擁有CFB抑制劑Iptacopan（伊普可泮），還在2023年以35億美元收購Chinook，拿下了ETA拮抗劑Atrasentan（阿曲生坦）和APRIL單抗Zigakibart；今年4月，Vertex（福泰制藥）也宣布斥資49億美元收購Alpine，拿下后者核心管線Povetacicept（APRIL/BAFF雙重拮抗劑）。

       當(dāng)然，IgA腎病只是補(bǔ)體系統(tǒng)靶向療法的其中一個(gè)應(yīng)用。

       例如，羅氏與ASO領(lǐng)頭羊Ionis公司合作開發(fā)的CFB反義療法IONIS-FB-LRx，除了正在開展治療lgA腎病的Ⅲ期臨床，也曾探索用于地理萎縮（GA）。

       安斯泰來也在2023年5月豪擲59億美元收購Iveric Bio，押注后者的補(bǔ)體C5抑制劑Izervay（Avacincaptad pegol），該藥于去年8月獲FDA批準(zhǔn)用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）繼發(fā)地圖樣萎縮（GA）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球約有2億AMD患者。

       阿斯利康的長效補(bǔ)體C5抑制劑瑞利珠單抗，除已獲批治療PNH，還斬獲了非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎等多種自免疾病。今年前9個(gè)月，瑞利珠單抗收入同比大增35%至28.35億美元，超過了上一代產(chǎn)品依庫珠單抗（同比增長11%至20.45億美元）。

       此外，阿斯利康還布局了第三代C5抑制劑Gefurulimab，目前正在國內(nèi)開展治療重癥肌無力的III期臨床，有望成為一款可居家用藥的每周1次的皮下注射療法。

       新風(fēng)口來臨

       補(bǔ)體系統(tǒng)靶向療法展現(xiàn)出的市場前景，也吸引了其他中國藥企下場布局，包括再鼎醫(yī)藥、康諾亞、科越醫(yī)藥、天辰生物等。

       今年5月，再鼎醫(yī)藥與合作伙伴再生元在中國啟動(dòng)了C5抗體Pozelimab與C5靶向siRNA療法Cemdisiran聯(lián)合治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）的Ⅲ期試驗(yàn)。此外，該聯(lián)合療法還在開發(fā)用于重癥肌無力癥。

       目前，Pozelimab已于2023年獲FDA批準(zhǔn)上市，成為FDA批準(zhǔn)的首 款治療成人和1歲以上兒童CD55缺乏型蛋白丟失性腸病（CHAPLE）藥物。

       康諾亞研發(fā)了MASP-2單抗CM338，現(xiàn)已進(jìn)入臨床研究階段；科越醫(yī)藥開發(fā)了全球首 創(chuàng)的雙功能抗C5抗體和因子H融合蛋白KP104，并在2024 EHA會(huì)議上公布了II期研究結(jié)果，顯示出可作為PNH新型單藥療法但同時(shí)靶向補(bǔ)體旁路途徑和末端途徑的同類最佳治療（BIC）的潛力。

       另外，天辰生物開發(fā)的全球首 創(chuàng)補(bǔ)體雙功能抗體LP-005，是一款靶向C5/C3的雙特異性抗體，預(yù)計(jì)2024年內(nèi)啟動(dòng)II期臨床試驗(yàn)，在研適應(yīng)癥包括PNH、IgA腎病等，特點(diǎn)在于可同時(shí)抑制三條補(bǔ)體信號通路，并具備一個(gè)月給藥一次的便利性優(yōu)勢。

       值得一提的是，朗來科技全資子公司美悅生物的CFB抑制劑MY008211A片，是中國企業(yè)自主研發(fā)的首個(gè)進(jìn)入PNH臨床試驗(yàn)的小分子藥物，目前已進(jìn)入III期階段。

       綜上可見，補(bǔ)體系統(tǒng)靶向療法的風(fēng)口正在來臨。令人欣慰的是，中國藥企的管線中不乏創(chuàng)新藥物，無疑值得期待。

       參考資料：

       1.各家公司財(cái)報(bào)、公告、官微

       2.平安證券研報(bào)