在殘酷的創(chuàng)新藥研發(fā)世界，最不缺的就是臨床失敗、股價(jià)暴跌的案例。11月15日，慘劇在美股市場(chǎng)再次上演。
當(dāng)日，眼科公司Eyenovia表示，經(jīng)獨(dú)立數(shù)據(jù)審查委員會(huì)（DRC）評(píng)估，驗(yàn)證MicroPine（阿托品局部微量制劑）III期CHAPERONE失敗，在延緩兒童近視進(jìn)展效果的CHAPERONE研究中，未達(dá)到主要終點(diǎn)。
消息公布后，Eyenovia股價(jià)下跌了70%，市值只剩下不到1000萬(wàn)美元。可以說(shuō)，MicroPine的失利，讓Eyenovia預(yù)期接近歸零。
在興齊眼藥依靠阿托品成為熱門(mén)藥企的同時(shí)，美國(guó)開(kāi)展的阿托品臨床卻接連失利。由此，一個(gè)靈魂之問(wèn)也隨之而來(lái)：
預(yù)防近視“神藥”阿托品怎么就水土不服了呢？
重磅炸彈夢(mèng)碎
對(duì)于阿托品，全球藥企都寄予厚望。畢竟，預(yù)防近視的需求非常明確且龐大。
最為關(guān)鍵的，是極為龐大的需求群體。根據(jù)Eyenovia預(yù)計(jì)，在美國(guó)，近視估計(jì)影響了大約2500萬(wàn)兒童，其中多達(dá)500萬(wàn)被認(rèn)為處于進(jìn)行性近視的高風(fēng)險(xiǎn)中。
國(guó)內(nèi)也是如此。根據(jù)國(guó)盛證券預(yù)算，6-16歲兒童、青年群體的近視群體規(guī)模大約在7800萬(wàn)左右。
對(duì)于這部分群體來(lái)說(shuō)，當(dāng)前面臨兩大問(wèn)題：部分群體無(wú)有效延緩手段，有延緩手段的群體則需要依從性更好、成本更低的方案。
目前，在控制及延緩近視的主要措施中，佩戴框架眼鏡雖然方便，但效果較差；光學(xué)矯正（佩戴角膜塑形鏡）僅限8歲以上使用，且對(duì)近視度數(shù)和散光度數(shù)均有一定要求。
而手術(shù)治療，則僅限 18歲以上人群，并且價(jià)格昂貴。
因此，市場(chǎng)需要一款新的產(chǎn)品來(lái)彌補(bǔ)上述方案的痛點(diǎn)。阿托品，則成為了熱門(mén)選手。21世紀(jì)以來(lái)，因?yàn)樾录悠卵劭蒲芯克?ldquo;初步有效”的研究結(jié)果，讓阿托品在近視控制上的研究逐步受到重視。
Eyenovia也加入了阿托品研發(fā)陣營(yíng)，并對(duì)其產(chǎn)品寄予厚望。
Eyenovia探索的是主流的0.1%或0.01%阿托品劑型，獨(dú)特之處則在于，其搭配了公司基于其眼部用藥技術(shù)平臺(tái)Optejet。Optejet的優(yōu)勢(shì)是通過(guò)改進(jìn)給藥的方式，能夠帶來(lái)更好的潛在效果。
Eyenovia認(rèn)為，如果該產(chǎn)品研發(fā)成功，峰值銷(xiāo)售額能達(dá)到10億美元以上。但遺憾的是，在阿托品系列MicroPine的研究中，好運(yùn)并沒(méi)有眷顧Eyenovia。
結(jié)果顯示，MicroPine兩個(gè)濃度組和安慰劑組的近視進(jìn)展率沒(méi)有顯著差異。
Eyenovia首席執(zhí)行官M(fèi)ichael Rowe表示，對(duì)此感到十分遺憾，但沒(méi)辦法，創(chuàng)新藥的研發(fā)就是這么殘酷。
美國(guó)臨床不順利
當(dāng)然，不僅是Eyenovia，阿托品在美國(guó)的研究一直不順利。
去年年中，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)眼科雜志》發(fā)表的一篇文章《Low-Dose 0.01% Atropine Eye Drops vs Placebo for Myopia Control A Randomized Clinical Trial》研究，就讓阿托品陷入熱議。
該研究探索的是，0.01%的阿托品滴眼液，對(duì)美國(guó)中低度近視學(xué)齡兒童的影響。研究結(jié)果并不理想。
阿托品組和安慰劑組的基線水平，平均球鏡屈光度（SER）變化分別為-2.83D和-2.83 D，24個(gè)月時(shí)為-3.64 D和-3.54D。也就是說(shuō)，阿托品組的視力下滑得更快。
在30個(gè)月進(jìn)行的隨訪時(shí)，結(jié)果還是如此。阿托品組和安慰劑組從基線的平均球鏡屈光度（SER）變化分別為-0.94D和-0.88D；從基線開(kāi)始，眼軸長(zhǎng)度的平均（標(biāo)準(zhǔn)差）變化在阿托品組為0.51毫米，安慰劑組為0.49毫米。
也就是說(shuō)，阿托品0.01%在24個(gè)月和30個(gè)月時(shí)沒(méi)有益處，并且在基于年齡、性別、種族和眼睛顏色等不同亞組中的結(jié)果是一致的。
對(duì)此，研究者認(rèn)為，不可能是試驗(yàn)出現(xiàn)了問(wèn)題。
核心原因在于，該試驗(yàn)是雙盲和安慰劑對(duì)照的，報(bào)告的治療依從性非常好，24個(gè)月時(shí)的失訪率最低（5%），并且具有足夠的統(tǒng)計(jì)把握度，因此沒(méi)有理由懷疑，這種結(jié)果是由于偏倚或偶然性導(dǎo)致的。
這也迫使研究人員思考更多，因?yàn)楦鶕?jù)他們的觀察來(lái)看，阿托品在東方開(kāi)展的研究看起來(lái)都不錯(cuò)。
確實(shí)如此，今年3月份，興齊眼藥的硫 酸阿托品SQ-729獲批上市，用于延緩球鏡度數(shù)為-1.00D至-4.00D（散光≤1.50D、屈光參差≤1.50D）的6至12歲兒童的近視進(jìn)展。
根據(jù)興齊眼藥展示的數(shù)據(jù)，硫 酸阿托品SQ-729針開(kāi)展的注冊(cè)研究，主要療效指標(biāo)48周睫狀肌麻痹后電腦驗(yàn)光等效球鏡度數(shù)較基線的變化值，以及次要療效指標(biāo)48周眼軸長(zhǎng)度較基線變化值均達(dá)到終點(diǎn)。
也就是說(shuō)，阿托品出現(xiàn)了“西方不亮東方亮”的情況。
水土不服的猜想
為什么會(huì)出現(xiàn)這種情況呢？上述研究的作者提出了幾個(gè)猜想。
第一，種族不同導(dǎo)致的。
研究人員認(rèn)為，一個(gè)很可能的原因是，阿托品滴眼液的反應(yīng)可能存在種族差異。亞裔群體的的近視進(jìn)展更快，黑人兒童的近視進(jìn)展較慢，而他們的研究中納入了黑人兒童，但亞裔兒童較少，因此可能導(dǎo)致產(chǎn)生結(jié)果偏差。
看起來(lái)，這一情況可能存在，畢竟目前所有指向阿托品滴眼液臨床有益的研究，都來(lái)自亞洲。
第二，產(chǎn)品配方不同。
除了種族猜想，研究人員還提出了另一種可能，即阿托品的配方不一樣。
確實(shí)，低濃度阿托品在PH值中性時(shí)穩(wěn)定性不佳，目前業(yè)內(nèi)的主流做法，是降低PH值以保持低濃度阿托品的穩(wěn)定。
但是，過(guò)低的PH值結(jié)果是患者眼睛會(huì)產(chǎn)生不適反應(yīng)，淚水會(huì)將藥物沖走，最終導(dǎo)致藥物難以發(fā)揮效果。因此需要通過(guò)專(zhuān)利技術(shù)將阿托品的PH值調(diào)至中性，提高藥物的吸收度和療效，減少患者的不適反應(yīng)。
從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，阿托品的配方不行，也確實(shí)會(huì)導(dǎo)致臨床結(jié)果的南轅北轍。當(dāng)然，上述都只是研究人員的猜想，最終如何還有待醫(yī)學(xué)界繼續(xù)探索。
或許，美國(guó)的研究人員，也需要來(lái)中國(guó)看看。
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