康諾亞自誕生起就備受關(guān)注，自帶光環(huán)。在融資階段便已是大佬環(huán)繞，聯(lián)想控股、高瓴資本、禮來亞洲都曾入場支持，登陸資本市場后更是經(jīng)歷了一段波瀾壯闊的高潮。這其中的原因，可能是來自明星創(chuàng)始人的個(gè)人魅力，也可能是打造的研發(fā)管線散發(fā)著誘人的氣質(zhì)，以至于在研管線很早就已“賣光”。隨著首 款創(chuàng)新藥的上市，康諾亞也正式進(jìn)入商業(yè)化階段，這一階段講究的不再只是管線的價(jià)值，還有針對市場沖鋒的實(shí)力。

       邁入新階段的康諾亞能否再次證明自己？

       再次出海

       “NewCo模式”出海再添一個(gè)交易案例。

       11月17日，康諾亞宣布與Platina Medicines Ltd（PML）已訂立獨(dú)家許可協(xié)議，授予PML在全球（不包括大中華區(qū)）的研究、開發(fā)、生產(chǎn)、注冊及商業(yè)化CM336的獨(dú)家權(quán)利。

       康諾亞將獲得1600萬美元首付款和近期付款，同時(shí)獲得PML母公司Ouro Medicines的少數(shù)股權(quán)作為對價(jià)的一部分。在達(dá)成若干臨床、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，康諾亞亦可獲得最多6.1億美元的額外付款且亦有權(quán)從PML獲得CM336及相關(guān)產(chǎn)品銷售凈額的分層特許權(quán)使用費(fèi)。

來源：官網(wǎng)

       值得注意的是，這是今年康諾亞第二起以“NewCo模式”的License-out事件。

       今年7月，康諾亞許可協(xié)議授予Belenos Biosciences,Inc.（Belenos）在全球（不包括大中華地區(qū)）開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化本集團(tuán)候選藥物CM512及CM536的獨(dú)家權(quán)利。

       作為對價(jià)，康諾亞收取1500萬美元的首付款和近期付款，而其中國香港子公司一橋香港收取Belenos約30.01%的股權(quán)，在達(dá)成若干開發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，康諾亞最多可獲得1.7億美元的額外付款。

       作為今年新興起的交易模式，藥渡在此前的文章《創(chuàng)新藥對外BD模式正在升級迭代》對NewCo模式有過詳細(xì)介紹，在此不再贅述。

       NewCo模式跟傳統(tǒng)License-out不同，在新模式下，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)通過技術(shù)入股，與海外資本合作。既能通過早期管線創(chuàng)造一定價(jià)值，又能通過股權(quán)，降低自身風(fēng)險(xiǎn)、參與公司決策，并鎖定更多遠(yuǎn)期收益。

       在很短的時(shí)間內(nèi)，這一模式就在中國受到追捧，究其原因，不外有三：其一，通過入股，國內(nèi)藥企可以參與入股公司的決策，還可以參與公司對股東的利潤分配或公司本身價(jià)值提升帶來的資本收益，避免此前因信息不對稱造成一錘子買賣而追悔莫及；其二，2021年后美元基金萎縮，中國新藥研發(fā)面臨資金不足的問題，通過海外的基金的資金和渠道，能在不給國內(nèi)藥企增加財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)的情況下開發(fā)國際市場；其三，該模式能一定程度上規(guī)避一些對外合作中面臨的地緣政治風(fēng)險(xiǎn)。

       康諾亞作為很早就將創(chuàng)新資產(chǎn)通過License-out“賣賣賣”的Biotech，在對新型BD交易模式的應(yīng)用上肯定是身先士卒。不過令人驚奇的是，經(jīng)過多年的License-out，康諾亞的管線中還有如此多創(chuàng)新資產(chǎn)能夠出海，其研發(fā)實(shí)力簡直深不見底。

       強(qiáng)大的雙抗管線

       在2024年的中報(bào)中，康諾亞寫到：“我們的自有產(chǎn)品管線應(yīng)用了前沿的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，反映了我們的市場洞察力。”

       深入探究之下，這還真不是自吹自擂。

       在IPO之前，康諾亞就已經(jīng)把核心產(chǎn)品及主要候選產(chǎn)品一股腦都License-out：CM310、CM326授權(quán)給了石藥集團(tuán)、CMG901給了樂普生物、CM312給了天廣實(shí)、CM355給了諾誠健華。

       但是經(jīng)過多年發(fā)展之后，康諾亞的管線中又成熟了許多創(chuàng)新資產(chǎn)，其中最亮眼的莫過于一眾雙抗。

康諾亞在研管線

來源：2024年半年報(bào)

       CM355/ICP-B02（CD20xCD3雙抗）

       CM355是康諾亞與諾誠健華共同開發(fā)的一款用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CD20xCD3雙特異性抗體。

       2024年8月，靜脈輸注（IV）制劑爬坡已經(jīng)完成，皮下（SC）制劑正在進(jìn)行患者評估。15名接受CM355（劑量≥6毫克）治療的患者ORR均達(dá)到100%，11名SC組別的可評估的患者中ORR達(dá)到100%（11/11），完全緩解率（CRR）達(dá)到63.6%（7/11），其中2例DLBCL患者達(dá)到完全緩解（CR）。多數(shù)應(yīng)答患者仍在持續(xù)接受治療并持續(xù)應(yīng)答。

       CM336（BCMAxCD3雙抗）

       CM336是一種BCMAxCD3雙特異性抗體，可同時(shí)靶向識別并特異性結(jié)合靶細(xì)胞表面的BCMA和T細(xì)胞表面CD3受體，將免疫T細(xì)胞招募至靶細(xì)胞周圍，誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷（TDCC）作用殺傷靶細(xì)胞。2024年上半年，一項(xiàng)評價(jià)CM336注射液治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的多中心、開放性的I/II期臨床研究正在推進(jìn)。

       CM350（GPC3xCD3雙抗）

       CM350是一種GPC3xCD3雙抗，用于治療實(shí)體瘤，尤其是肝細(xì)胞癌（HCC）。CM350可同時(shí)結(jié)合GPC3陽性的腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞，從而激活T細(xì)胞來殺死腫瘤細(xì)胞。

       2024年上半年，一項(xiàng)I/II期臨床研究正在推進(jìn)，以評估CM350用于晚期實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及初步療效。

       CM380（GPRC5D×CD3雙抗）

       CM380是一種GPRC5DxCD3雙抗，可同時(shí)靶向識別并特異性結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面的GPRC5D和T細(xì)胞表面CD3受體，將免疫T細(xì)胞招募至靶細(xì)胞周圍，誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷(TDCC)作用殺傷骨髓瘤細(xì)胞。目前正在提交臨床試驗(yàn)申請，并計(jì)劃將開展一項(xiàng)評價(jià)CM380治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的多中心、開放性的I/II期臨床研究。

       觀察這些雙抗發(fā)現(xiàn)，基本都是X+CD3的組合。CD3組合的雙抗在國內(nèi)以康方生物為代表的雙抗研發(fā)Biotech管線中并不常見，但事實(shí)上CD3是國際上雙抗研發(fā)的主流。

       早在2020年，藥明生物曾發(fā)表過一篇統(tǒng)計(jì)全球雙抗靶點(diǎn)組合的選擇情況文章，統(tǒng)計(jì)結(jié)論是CD3為全球雙抗研發(fā)最熱的靶點(diǎn)，可與多個(gè)熱門靶點(diǎn)進(jìn)行組合，成為雙抗研發(fā)的主流。

       上世紀(jì)80年代，CD3靶點(diǎn)已進(jìn)入雙抗開發(fā)的視野，人體中的CD8+T細(xì)胞最有能力殺死外來細(xì)胞，但CD8+T細(xì)胞不能產(chǎn)生由抗體引起的細(xì)胞殺傷作用（ADCC），所以，當(dāng)時(shí)業(yè)界想到通過CD3雙抗將T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞直接鏈接。CD3與T細(xì)胞上的TCR結(jié)合形成受體復(fù)合物從而激活T細(xì)胞，行使腫瘤殺傷功能。這即T細(xì)胞重定向的思路。

全球雙抗靶點(diǎn)組合的選擇情況

來源：參考資料2

       目前國際上，CD3+腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)、雙腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)、IO靶點(diǎn)組合等是比較常見的策略，最常見的組合為CD3和CD20，其次是CD269和CD33。國內(nèi)方面，除康諾亞外，百濟(jì)神州也是布局CD3雙抗組合較多的藥企，擁有AMG199、AMF160、AMG701等多個(gè)項(xiàng)目，此外包括友芝友生物、綠竹生物等都布局了眾多CD3的雙抗組合。

       安進(jìn)的BLINCYTO（CD3×CD19）已證明了CD3的可行性，因此CD3雙抗組合不論研發(fā)前景還是商業(yè)前景都十分值得期待。

       不過，相較于這些遠(yuǎn)期項(xiàng)目，承擔(dān)著康諾亞營收的核心產(chǎn)品還得看司普奇拜單抗。

       重磅自免產(chǎn)品

       今年9月12日，康諾亞自主研發(fā)的1類新藥司普奇拜單抗（康悅達(dá)）獲批上市。成為國產(chǎn)首 款、全球第二款獲批的IL-4Rα抗體藥物，首個(gè)適應(yīng)癥為特應(yīng)性皮炎。

       司普奇拜單抗被市場給予厚望，不論是其靶點(diǎn)，還是適應(yīng)癥都是數(shù)以百億計(jì)的大市場。

       當(dāng)前IL-4Rα靶點(diǎn)的霸主是賽諾菲的明星產(chǎn)品達(dá)必妥（度普利尤單抗），上市首年即實(shí)現(xiàn)銷售額2.51億美元。此后，度普利尤單抗又先后獲批了哮喘、鼻息肉適應(yīng)癥，2022年全年實(shí)現(xiàn)銷售82.93億歐元，同比增長58%；2023年，度普利尤單抗全球銷售額達(dá)115.89億美元，首次突破百億美元，躋身全球暢銷藥TOP10排行榜中。2024年上半年，度普利尤單抗銷售額約66.6億美元，超越艾伯維的阿達(dá)木單抗50.84億美元、強(qiáng)生的烏司奴單抗53.36億美元，成為新一代自免領(lǐng)域的“藥王”。

       司普奇拜單抗的獲批，無疑將通過價(jià)格等優(yōu)勢強(qiáng)勢搶奪度普利尤單抗在中國的市場。

IL-4 Rα的生物學(xué)功能

來源：參考資料3

       在適應(yīng)癥方面，據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國一般人群的特應(yīng)性皮炎患病率為7.8%，未來我國特應(yīng)性皮炎的患病率可能以0.6%的速度逐年增長，數(shù)量由2016年的2114萬人增長到2020年的2182萬人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到2210萬人。

       但司普奇拜單抗的適應(yīng)癥不僅只有特應(yīng)性皮炎，后續(xù)還開發(fā)了慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、結(jié)節(jié)性瘙癢等自免疾病，但就過敏性鼻炎一項(xiàng)，市場空間就已經(jīng)無比廣闊。

       康諾亞對司普奇拜單抗的期望是，實(shí)現(xiàn)上市首年5億元人民幣的銷售目標(biāo)。對有著2000萬患者的首個(gè)適應(yīng)癥特應(yīng)性皮炎大市場來說，這一目標(biāo)問題不大。

       結(jié)語

       在一眾18A中，康諾亞100億港元的市值已經(jīng)是佼佼者，但相較于諸如康方生物接近600億港元的市值仍有很大的想象空間。在雙抗的布局上，康諾亞并不遜色于康方生物，甚至更有確定性保證；在獲批產(chǎn)品上，司普奇拜單抗的威力還未真正顯現(xiàn)出來。此外，康諾亞的管線中還有很多抗腫瘤創(chuàng)新藥也即將登場。因此，康諾亞進(jìn)入商業(yè)化階段后，或?qū)⒂瓉泶蟊l(fā)。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料

       ^{1.康諾亞官網(wǎng)、年報(bào)、公告等}

       ^{2.Antibody Therapeutics,2020,Vol.3,No.1 18–62.doi:10.1093/abt/tbaa003.}

       ^{3.《從百億歐元到市值腰斬，IL-4Rα單抗藥物研發(fā)的冰與火之歌》，美柏醫(yī)健，2022-04-22}

       ^{4.《康諾亞自免重磅藥物獲批！賽諾菲群狼環(huán)伺，IL-4R重演PD-1市場大戲？》，新浪財(cái)經(jīng)，2024-9-14}

       ^{5.《25億現(xiàn)金流，康諾亞能搶走Dupixent多少份額？》，研發(fā)客，2024-09-20}