禮來(lái)減肥藥又有新動(dòng)作。

       10月28日，禮來(lái)注冊(cè)了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide的第6項(xiàng)用于減重的三期臨床試驗(yàn)，與替爾泊肽頭對(duì)頭比較在肥胖成人中的療效和安全性。

       去年11月，替爾泊肽的減重適應(yīng)癥剛剛獲批上市，且勢(shì)頭正猛。盡管最新三季報(bào)顯示，替爾泊肽增速不及市場(chǎng)預(yù)期，公司股價(jià)也應(yīng)聲大跌，但其前三季度總額依然高達(dá)110億美元，再次縮小與諾和諾德司美格魯肽的差距。

       而在禮來(lái)最新的預(yù)期中，Retatrutide的療效將超越替爾泊肽。為此，禮來(lái)火力全開(kāi)，連開(kāi)5項(xiàng)減重三期臨床，擬入組人數(shù)超5000人。

       那么，這一次，Retatrutide是否能延續(xù)禮來(lái)在GLP-1減重領(lǐng)域的輝煌？

禮來(lái)押注Retatrutide

       替爾泊肽是目前已經(jīng)問(wèn)世的GLP-1藥物中減重效果最 好的。

       在針對(duì)不伴2型糖尿病肥胖受試者的III期SURMOUNT-1研究中，經(jīng)過(guò)72周替爾泊肽治療后，15mg劑量組的參與者平均體重減輕高達(dá)22.5%（24公斤）；

       在針對(duì)伴2型糖尿病肥胖受試者的III期SURMOUNT-2研究中，經(jīng)過(guò)72周替爾泊肽治療后，15mg劑量組的參與者平均體重減輕15.7%。

       禮來(lái)當(dāng)時(shí)表示，這是首 個(gè)在3期臨床試驗(yàn)中平均減重效果超過(guò)20%的研究性藥物。由于減重效果突出，替爾泊肽上市即大賣。盡管最新三季報(bào)增速不及市場(chǎng)預(yù)期，但替爾泊肽總銷售額依然達(dá)到43.7億美元，前三季度總額高達(dá)110億美元，再次縮小與諾和諾德司美格魯肽的差距。

       而在禮來(lái)最新的預(yù)期中，Retatrutide的療效將超越替爾泊肽。

       在保證安全性和耐受性的前提下，48周給藥最高劑量可減重22%-24%，同時(shí)對(duì)糖尿病患者可以36周降低2%糖化血紅蛋白（HbA1c）。

       禮來(lái)去年公布了一項(xiàng)Retatrutide減重的II期研究。結(jié)果顯示，12mg Retatrutide組受試者在接受24周的治療后體重降低了17.5%，時(shí)間拉長(zhǎng)至48周時(shí)，降幅達(dá)到24.2%。并且從減重曲線來(lái)看，并未到達(dá)平臺(tái)期。另一項(xiàng)納入2型糖尿病患者的Ⅱ期試驗(yàn)則顯示，24周時(shí)12mg劑量組使HbA1降低了2.02%（安慰劑組0.01%）。

       如果能夠維持這一效果，禮來(lái)對(duì)Retatrutide的期待并不為過(guò)，頭對(duì)頭PK掉替爾泊肽也只是時(shí)間問(wèn)題。

       而Retatrutide之所以能夠展現(xiàn)出強(qiáng)于替爾泊肽的潛力，核心在于其機(jī)制。Retatrutide是目前臨床進(jìn)度最快的同時(shí)靶向GLP-1R/GIPR/GCGR的降糖減重藥。其在過(guò)去降糖減重藥所用單一靶點(diǎn)GLP-1和雙靶點(diǎn)GLP-1/GIP的基礎(chǔ)上再添一個(gè)GCG。

       三者都是與血糖水平緊密相關(guān)的激素。GLP-1和GIP是腸促胰素，促進(jìn)胰島素的分泌，同時(shí)引起飽腹感，降低食欲，GCG則能夠誘導(dǎo)能量消耗，增加脂質(zhì)的代謝。

       過(guò)往的研究發(fā)現(xiàn)將GLP-1信號(hào)與GIP、GCG或兩者相結(jié)合可增強(qiáng)胰島素反應(yīng)，超過(guò)單獨(dú)使用GLP-1產(chǎn)生的胰島素反應(yīng)。替爾泊肽已經(jīng)表現(xiàn)出GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)的極強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力，而Retatrutide在其基礎(chǔ)上，通過(guò)激活GCGR從而增加能量消耗，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)超出雙靶點(diǎn)的血糖控制和體重減少的效果。

       基于對(duì)機(jī)制的信心及過(guò)往臨床的數(shù)據(jù)驗(yàn)證，禮來(lái)正在加速推進(jìn)Retatrutide的臨床。在此之前，禮來(lái)圍繞Retatrutide已經(jīng)連開(kāi)8項(xiàng)三期臨床，包括5項(xiàng)減重和3項(xiàng)二型糖尿病。其中，僅減重適應(yīng)癥擬臨床入組人數(shù)就超過(guò)5000人。

       盡管替爾泊肽的減重適應(yīng)癥，去年11月剛剛獲批，勢(shì)頭正猛。但是，對(duì)禮來(lái)來(lái)說(shuō)，這更像是一場(chǎng)不得不進(jìn)行的頭對(duì)頭試驗(yàn)。從GLP-1單靶點(diǎn)到雙靶點(diǎn)減肥藥、GLP-1聯(lián)用療法，入局者無(wú)數(shù)，誰(shuí)都不愿意錯(cuò)過(guò)這一潛力無(wú)限的市場(chǎng)。

       與其被別人顛覆，不如自我迭代。

代謝巨頭的自我迭代

       禮來(lái)在降糖減重領(lǐng)域深耕多年，深諳GLP-1藥物發(fā)展之勢(shì)。

       從2005年第一個(gè)GLP-1藥物艾塞那肽被批準(zhǔn)用于2型糖尿病，近20年來(lái)GLP-1領(lǐng)域內(nèi)藥物更新迭代都有禮來(lái)的深入?yún)⑴c。某種程度上，禮來(lái)的GLP-1藥物管線布局的變化可以被看作GLP-1領(lǐng)域的縮影。

       尤其是在和老對(duì)頭諾和諾德的競(jìng)爭(zhēng)中，從雙方產(chǎn)品的迭代可以窺見(jiàn)GLP-1藥物的發(fā)展方向：從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)，從日制劑到周制劑，從注射到口服。

       最初禮來(lái)成功研發(fā)GLP-1的艾塞那肽，作為FIC為糖尿病患者提供了新的選擇，但半衰期短，一周需要兩次注射給藥，給患者依從性帶來(lái)不小挑戰(zhàn)；接著諾和諾德的利拉魯肽和禮來(lái)的度拉糖肽接連上市，分別把給藥頻率降低到了一天一次和一周一次；直到2017年，諾和諾德推出了鼎鼎大名的司美格魯肽，一周一次注射給藥，同時(shí)另辟蹊徑推出了口服版本，雙方的競(jìng)爭(zhēng)在不斷迭代中，持續(xù)升溫。

       2022年，替爾泊肽上市，是全球首 個(gè)同時(shí)作用于GLP-1R/GIPR兩個(gè)靶點(diǎn)的新一代藥物。雖然與司美格魯肽頭對(duì)頭的SURMOUNT-5研究還在進(jìn)行中，但在名為SURPASS-2的大規(guī)模研究中，5mg、10mg、15mg劑量的替爾泊肽，在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優(yōu)于1mg司美格魯肽。

       正如前文所說(shuō)，替爾泊肽上市即爆賣，但面對(duì)前赴后繼的競(jìng)爭(zhēng)者，禮來(lái)已經(jīng)在加速推進(jìn)三靶點(diǎn)Retatrutide的研發(fā)，自我迭代。

       說(shuō)到底，它們都是圍繞市場(chǎng)需求——更高效、更安全、更便捷，來(lái)引領(lǐng)GLP-1藥物的迭代，從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)以及長(zhǎng)效、口服。

       除了這兩個(gè)代謝巨頭，國(guó)內(nèi)外還有其余藥企也在順應(yīng)這一趨勢(shì)布局減重降糖藥。比如VIKING的VK2735，這是一款GLP-1R/GIPR受體激動(dòng)劑，今年上半年先后公布注射劑型Ⅱ期試驗(yàn)和口服片劑Ⅰ期試驗(yàn)的積極結(jié)果；安進(jìn)將GIPR抗體融合GLP-1，制備的AMG133有成為月制劑潛力。

       而國(guó)內(nèi)至少有9款有GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床階段，眾生藥業(yè)的RAY1225半衰期為替爾泊肽的兩倍，有望實(shí)現(xiàn)兩周給藥一次；信達(dá)生物的瑪仕度肽則將另一靶點(diǎn)設(shè)定為GCGR，已經(jīng)進(jìn)入上市申請(qǐng)階段。三靶點(diǎn)方面，聯(lián)邦制藥和康源藥業(yè)研發(fā)的UBT251肥胖適應(yīng)癥正在開(kāi)展1期臨床，韓美制藥的efocipegtrutide已進(jìn)入II期，不過(guò)適應(yīng)癥為MASH。

       面對(duì)諸多競(jìng)爭(zhēng)，禮來(lái)的布局也不只是更領(lǐng)先的三靶點(diǎn)藥物，還包括口服小分子Orforglipron，以及收購(gòu)新的減重增肌藥Bimagrumab，單獨(dú)使用或聯(lián)合替爾泊肽，以求在保證肌肉質(zhì)量的前提下安全減重。

       從首 個(gè)推出GLP-1藥物，到創(chuàng)新開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)，在已登頂降糖減重藥后，一邊推動(dòng)GLP-1作用更大化一邊迎擊GLP-1現(xiàn)存痛點(diǎn)。禮來(lái)的布局策略，對(duì)其他GLP-1靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)藥企乃至整個(gè)創(chuàng)新藥行業(yè)都能帶來(lái)重要啟示。

       正是由于不安于現(xiàn)狀、思進(jìn)取，禮來(lái)才能一直走在降糖減重的最前方。