Adaptimmune Therapeutics的T細(xì)胞受體療法（T cell receptor therapy，TCR）Tecelra（afamitresgene autoleucel，afami-cel）日前獲得FDA的加速批準(zhǔn)，成為了醫(yī)藥開(kāi)發(fā)歷史上值得關(guān)注的里程碑事件。

       Tecelra針對(duì)的適應(yīng)癥滑膜肉瘤是一種發(fā)生在人體軟組織中的罕見(jiàn)癌癥。Tecelra的里程碑成就表現(xiàn)在：1）T細(xì)胞受體療法針對(duì)腫瘤學(xué)的成功；2）免疫療法針罕見(jiàn)肉瘤（實(shí)體瘤）疾病；3）對(duì)于CAR-T攻克實(shí)體瘤提供重要指導(dǎo)作用。

       1、T細(xì)胞受體療法

       下一代免疫療法對(duì)抗腫瘤學(xué)的技術(shù)平臺(tái)包括：自然殺傷細(xì)胞、腫瘤疫苗和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）等，如今這個(gè)行列又加入了T細(xì)胞受體療法（T cell receptor ，TCR療法）。

       TCR在某些方面與已經(jīng)呈現(xiàn)“大行其道”態(tài)勢(shì)的CAR-T療法具有類似性和關(guān)聯(lián)性。但是CAR-T仍在上下求索的實(shí)體瘤卻已經(jīng)成為了TCR的階下之囚。TCR的獲批，證明了這種技術(shù)有可能聚集并侵入難以治療的癌癥，包括實(shí)體瘤。這給與了CAR-T開(kāi)發(fā)者極大的希望，它們未來(lái)可以顯著擴(kuò)大對(duì)免疫療法有反應(yīng)的患者群體。

       免疫療法利用免疫系統(tǒng)的力量來(lái)攻擊癌細(xì)胞，TCR則專門增強(qiáng)免疫系統(tǒng)中的T 細(xì)胞。T細(xì)胞利用其表面受體檢測(cè)它們遇到的物質(zhì)是身體的一部分還是外來(lái)病原體，但癌細(xì)胞可能躲過(guò)這樣的檢測(cè)。針對(duì)這種問(wèn)題，研究人員試圖找到幫助T細(xì)胞受體識(shí)別癌細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)片段（抗原）的方法。如果受體識(shí)別出這些片段，那么T細(xì)胞就會(huì)將其目標(biāo)識(shí)別為癌癥并觸發(fā)免疫反應(yīng)。

       TCR 比CAR-T更進(jìn)一步，可以通過(guò)結(jié)合那些也存在于細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)片段來(lái)識(shí)別細(xì)胞內(nèi)癌癥蛋白質(zhì)，從而為它們提供更多的分子作為靶向。與CAR-T靶向的表面分子相比，這些抗原更有可能是癌細(xì)胞獨(dú)有的，這就意味著TCR療法脫靶的風(fēng)險(xiǎn)更小。除此之外，相對(duì)于CAR-T來(lái)說(shuō)，TCR被耗竭的可能性就較低，這就為它們直搗癌細(xì)胞黃龍?zhí)峁┝吮憷?，比CAR-T發(fā)起更系統(tǒng)性的免疫攻擊。科學(xué)家們并不完全了解這種現(xiàn)象背后的機(jī)制，但認(rèn)為與細(xì)胞外部的蛋白質(zhì)片段很少有關(guān)。

       癌癥免疫療法的領(lǐng)袖一直在探索TCR療法，包括CAR-T先驅(qū)Kite（被吉利德收購(gòu)）和Juno（被Celgene收購(gòu)）。然而在Tecelra獲批之前，這些TCR努力都沒(méi)有獲得修成正果。

       2、Tecelra針對(duì)實(shí)體瘤獲得成功

       Adaptimmune在一系列癌癥中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，包括卵巢癌、頭頸癌和肉瘤，最終在16年的努力之后針對(duì)滑膜肉瘤獲得成功，得到了FDA的加速批準(zhǔn)，并且成為Adaptimmune的獲批資產(chǎn)。Tecelra也是十多年來(lái)滑膜肉瘤的第一個(gè)新療法。

       與CAR-T一樣，TCR每種治療方法都是個(gè)性化的，需要從患者身體中提取T細(xì)胞，并對(duì)其進(jìn)行工程設(shè)計(jì)，使其表達(dá)所需的受體，然后重新輸注入患者體內(nèi)，這同樣是一個(gè)復(fù)雜的制造過(guò)程，并意味著高昂的標(biāo)簽價(jià)格。 一次性療法Tecelra 的標(biāo)價(jià)為 72.7萬(wàn)美元。Tecelra也因此創(chuàng)造了美國(guó)所有癌癥細(xì)胞療法中最昂貴的單劑量標(biāo)價(jià)紀(jì)錄。Adaptimmune認(rèn)為，身披細(xì)胞療法和孤兒藥兩項(xiàng)屬性，Tecelra價(jià)格可謂合理。Adaptimmune需要四到六周的時(shí)間才能為每位患者定制治療。分析師預(yù)測(cè)，Tecelra峰值銷售額將超過(guò)1.7億美元。

       肉瘤是一種罕見(jiàn)的癌癥，據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年有 1000 至 1300 人被診斷出患有滑膜肉瘤。這種癌癥經(jīng)常在人們 20 到40歲之間發(fā)作。滑膜肉瘤目前主要通過(guò)手術(shù)、放療和化療進(jìn)行治療。一旦癌癥擴(kuò)散（常見(jiàn)于肺部），通常將無(wú)法治愈。雖然近年來(lái)科學(xué)家們?cè)谟妹庖忒煼ㄖ委煵煌陌┌Y方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但將它們應(yīng)用于肉瘤卻一直是橫亙?cè)谌藗兠媲暗钠D巨挑戰(zhàn)。肉瘤是骨骼和軟組織的腫瘤，滑膜肉瘤尤其被認(rèn)為是“免疫惰性”的，這意味著沒(méi)有很多免疫細(xì)胞在這些腫瘤部位周圍存在，導(dǎo)致了此類腫瘤細(xì)胞可以“有恃無(wú)恐”地增長(zhǎng)。“檢查點(diǎn)抑制劑并沒(méi)有對(duì)這種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生有效的影響。

       TCR為扭轉(zhuǎn)這一困局提供了希望。腫瘤細(xì)胞的一些蛋白質(zhì)片段能夠反映出細(xì)胞內(nèi)的一些蛋白質(zhì)。TCR的機(jī)制是獲取患者自身的T細(xì)胞，并賦予它們識(shí)別這些蛋白質(zhì)片段（抗原）的能力，作為癌癥標(biāo)志物，然后將細(xì)胞遞送至腫瘤部位。在Tecelra的關(guān)鍵試驗(yàn)招募了已經(jīng)接受過(guò)至少一種化療的患者，大約43%接受治療的患者看到了反應(yīng)，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間中位數(shù)約為6個(gè)月，他們的腫瘤縮小。這比在后期治療中使用的化學(xué)療法的反應(yīng)率要高得多，而且afami-cel也顯示出更長(zhǎng)的反應(yīng)持久性。

       入組患者腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)MAGE-A4蛋白。Adaptimmune表示，大約30%的滑膜肉瘤患者符合此項(xiàng)要求，意味著每年可接受400名患者。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，今年美國(guó)將有13590人被診斷出患有軟組織癌，使其成為最罕見(jiàn)的腫瘤類型之一。根據(jù)估算，這些腫瘤中約有 5% 至 10% 是滑膜肉瘤，這些肉瘤具有侵襲性。Adaptimmune的 數(shù)據(jù)顯示，轉(zhuǎn)移性疾病患者的中位五年生存率約為 20%。

       Adaptimmune獲得的是FDA的加速批準(zhǔn)，這意味著他們必須在正在進(jìn)行的上市后驗(yàn)證性研究中確認(rèn)這些益處，以最終獲得全面批準(zhǔn)。Adaptimmune預(yù)計(jì)將在明年提交這些結(jié)果。無(wú)論如何，Tecelra的獲批標(biāo)志著細(xì)胞治療領(lǐng)域又向前邁進(jìn)了一步。此前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了六種針對(duì)癌癥的CAR-T療法，并在今年首次批準(zhǔn)了另一種TIC (腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞) 免疫細(xì)胞療法Amtagvi，針對(duì)黑色素瘤。Adaptimmune將Tecelra視為在其軟組織癌領(lǐng)域開(kāi)展更大業(yè)務(wù)戰(zhàn)略的第一步。第二種療法lete-cel可能會(huì)在明年提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)，用于治療兩種類型的肉瘤。Adaptimmune估計(jì)，這兩種療法加起來(lái)可以在美國(guó)的年銷售額達(dá)到4億美元的峰值。

       除了已獲得批準(zhǔn)的滑膜肉瘤之外，Tecelra還針對(duì)一系列腫瘤進(jìn)行研究，包括尿路上皮癌（膀胱）、黑色素瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌 （NSCLC）、食管、胃、滑膜肉瘤、粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 （MRCLS）、頭頸部癌等。

       同CAR-T療法一樣，Tecelra也帶有一個(gè)黑框警告。接受 Tecelra 治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征 （CRS），這是一種危險(xiǎn)的侵襲性免疫系統(tǒng)反應(yīng)，包括可能危及生命的反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)期間，在給藥Tecelra后觀察到CRS。

       3、TCR療法對(duì)于CAR-T的影響

       TCR 尋找細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)，而不僅僅是細(xì)胞表面的靶標(biāo)。從理論上講，這一特征應(yīng)該幫助他們達(dá)到CAR-T難以治療的實(shí)體瘤。Tecelra的批準(zhǔn)證明了這一點(diǎn)，標(biāo)志著工程細(xì)胞療法首次被FDA批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤。（Iovance Biotherapeutics最近批準(zhǔn)的黑色素瘤療法Amtagvi不依賴于與Tecelra相同的基因工程）。

圖1. 針對(duì)血癌和實(shí)體瘤的CAR-T研究數(shù)量逐年走勢(shì)圖（左），以及血癌和實(shí)體瘤CAR-T療法數(shù)量最多的五類適應(yīng)癥（右）。（圖片來(lái)源：Citeline, IQVIA）

       雖然CAR-T療法在獲批數(shù)量上遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于TCR，但一直在努力尋求實(shí)體瘤方面的突破。獲得FDA批準(zhǔn)的CAT-T均針對(duì)血液癌，包括如B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。

       CAR-T療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域受挫的原因主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：

       ·靶向腫瘤抗原和腫瘤異質(zhì)性：雖然血癌中存在靶點(diǎn)異質(zhì)性，但這些疾病更常傾向于表達(dá)單個(gè)標(biāo)志物（B細(xì)胞標(biāo)志物CD19）。實(shí)體瘤更常具有腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen， TAA），在腫瘤本身上高度表達(dá)，但在正常組織中也有較低水平的表達(dá)。此外，實(shí)體瘤在腫瘤類型（原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性）和患有相同癌癥的患者之間表現(xiàn)出TAA異質(zhì)性。因此設(shè)計(jì)出一款在實(shí)體瘤中靶向理想靶抗原的CAR-T細(xì)胞非常困難。

       ·腫瘤浸潤(rùn)：確定理想的靶抗原是第一部分，一旦找到靶抗原，CAR-T細(xì)胞必須成功到達(dá)所需位點(diǎn)并浸潤(rùn)腫瘤。CAR-T細(xì)胞用于全身給藥治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，因此很容易接觸到靶點(diǎn)。相比之下，實(shí)體瘤CAR-T療法必須克服幾個(gè)阻礙CAR-T細(xì)胞穿透和歸巢的障礙，例如腫瘤基質(zhì)和異常脈管系統(tǒng)。

       ·腫瘤微環(huán)境 （TME）：一旦CAR-T細(xì)胞侵入內(nèi)皮屏障，它必須繼續(xù)存活并在險(xiǎn)惡的腫瘤微環(huán)境中持續(xù)存在。TME給CAR-T治療帶來(lái)了無(wú)數(shù)障礙，包括由抑制性細(xì)胞類型和髓源性抑制細(xì)胞組成的腫瘤基質(zhì)等。此外，成人實(shí)體瘤和兒童實(shí)體瘤之間 TME 的組成存在差異，在開(kāi)發(fā)治療方法時(shí)可能需要特別考慮。

       雖然TCR療法與CAR-T存在一些區(qū)別，但雙方之間無(wú)疑存在關(guān)聯(lián)性。在血液癌方面取得了重要突破之后，CAR-T療法明顯轉(zhuǎn)攻實(shí)體瘤，從歷史上看，超過(guò) 70% 的CAR-T試驗(yàn)都是針對(duì)血液癌癥的，然而，越來(lái)越多的 CAR-T 試驗(yàn)針對(duì)實(shí)體瘤。2023 年試驗(yàn)開(kāi)始數(shù)量的CAR-T中有44%針對(duì)實(shí)體瘤，高于 2019 年的 26%（圖1）。CAR-T在實(shí)體瘤研究中僅占比20%，但針對(duì)實(shí)體瘤的 CAR-T 越來(lái)越多地涉及難以治療的癌癥，包括胃癌和胰腺癌。

       Tecelra的成功無(wú)疑會(huì)為CAR-T的實(shí)體瘤研究提供寶貴的借鑒和思路，相信針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T療法批準(zhǔn)即將到來(lái)。

       Ref.

       Fidler, B. First-of-its-kind cell therapy approved by FDA for rare soft tissue cancer. Biopharma Dive. 02. 08. 2024.

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       Joseph, A. FDA approves innovative T cell immunotherapy for rare soft-tissue cancer. STAT. 02. 08. 2024.

       Global Oncology Trends 2024. Outlook to 2028. IQVIA. May 2024.

       Guzman, G. et al. CAR-T Therapies in Solid Tumors: Opportunities and Challenges. Curr Oncol Rep. 2023 May; 25(5):479-489. doi: 10.1007/s11912-023-01380-x.