世界各國和各地區(qū)藥政機構對于原料藥的注冊要求雖有不同，但是隨著ICH Q11的推行，這些差異變得越來越小。然而，到了2024年度，EDQM和EMA先后發(fā)布了針對原料藥的注冊要求。為了向中國企業(yè)介紹這2個影響較大機構的注冊要求，筆者將對技術問題進行梳理，從多個方面進行分析和對比，希望可以對中國原料藥國際注冊工作有所裨益。

       第一部分：兩份文件的適用范圍

       EDQM發(fā)布的CEP，在國際原料藥行業(yè)具有較大的影響。針對CEP管理，EDQM正在推行CEP2.0工作計劃。為了配合CEP2.0的推行，EDQM在2024年3月發(fā)布并于2024年5月1日實施的《Content of the dossier for CEP applications for chemical purity and microbiological quality of substances for pharmaceutical use》。這份文件主要適用于API企業(yè)申請CEP時所用。需要額外說明的，EDQM技術文件適用于活性物質和非活性物質。

       EMA作為歐盟藥品集中審評的機構，對于原料藥和制劑的管理，發(fā)布了很多指南。在2024年7月，EMA發(fā)布《Guideline on the chemistry of active substances》，對原料藥注冊工作提出最新技術要求。這份文件適用于和制劑注冊配合的原料藥注冊工作，涵蓋CEP形式、ASMF形式以及MAA將API和制劑關聯一起的申報形式。

       第二部分：EDQM和EMA針對原料藥注冊要求對比

       在這部分，將通過多個技術話題，對比兩份技術文件的要求差異。

       話題1-原料藥編號信息和基本性質信息

       ※EMA文件要求

       原料藥申請人應該提供如下有關活性物質的信息：

       ·國際非專利名稱 （INN）;

       ·藥典（如歐洲藥典）名稱;

       ·國家批準名稱：BAN、DCF、DCIT、JAN、USAN;

       ·公司或實驗室代碼;

       ·系統(tǒng)化學名稱（IUPAC命名法）;

       ·其他名稱（例如專有名稱）;

       ·其他非專有名稱;

       ·化學文摘社CAS號碼、登記號 （RN）。

       應簡要描述物料的外觀。應提供活性物質的理化和其他相關性質的清單，特別是影響藥理功效和毒理學安全性的理化性質，如溶解度、酸解離常數（pKa）、多態(tài)性、異構化、分配系數（logP）、滲透性、吸濕性和任何其他相關性質。

       ※EDQM文件要求

       原料藥申請人應該提供如下信息：歐洲藥典各論名稱、INN 和其他化學名稱應與申報資料中使用的任何實驗室代碼一起說明。

       CEP申報資料可以涵蓋物質的特定物理化學特性（例如特定的多晶型或粒徑分布信息）或其無菌性。這些通常以“等級”表示，一旦獲得批準，它們就會在 CEP 上通過副標題來展示。

       在這次EDQM推動的CEP2.0項目中，對于申報資料內容和申請目的一致性高度重視，要求申報資料只涵蓋和申請目的相一致的內容，無關內容不要提交。

       話題2-制造工藝描述要求

       ※EMA文件要求

       申請人應該提供如下信息：活性物質制造工藝的描述代表了申請人對活性物質制造的承諾。應提供信息以充分描述制造工藝，包括特殊單元操作和工藝控制。還應描述可選工藝、替代工藝和可由中間體或活性物質制造商完成的帶有相關控制的后處理。應特別強調對活性物質或中間體的質量有影響的工藝步驟，這些步驟被歸類為“關鍵”。

       ※EDQM文件要求

       申請人應該提供如下信息：

       ·合成工藝或流程圖的概要，包括起始物料和所有中間體（包括原位非分離中間體，在方括號內標明）的結構式，以及工藝中使用的所有溶劑、試劑、催化劑和工藝助劑。

       ·制造方法的描述應包括該工藝的所有步驟，從起始物料到任何分離的中間體，最終到最終物質，包括物理處理，如微粉化或滅菌等。

       ·應標明生產的每個階段的詳細描述（以敘述形式），包括關于溶劑和試劑、催化劑、工藝助劑、反應操作條件的信息、中間體（非分離、分離和純化）的信息、用于生產一批典型商業(yè)化規(guī)模的所有材料的數量以及分離中間體的產量范圍。應特別強調最后的步驟，包括純化程序。

       ·應說明制造商已獲得所定義方法經驗的最大批量大小（或范圍），并應與申報中提及的批次相對應。如果該物質尚未以商業(yè)化數量生產（僅生產中試規(guī)模的批次），則可以通過修訂程序向EDQM報告擴大批次生產情況，從而授予證書。對于無菌產品，應證明應用可變批量和/或替代批量大小的合理性。

       ·如果所有生產基地都屬于同一集團，則可以在單一申請中描述最終物質的不同生產基地。

       ·無論使用哪種類型的制造工藝，只有在沒有實質性差異的情況下，才允許在同一申報中使用替代工藝。即使后期關鍵中間體和替代工藝的最終物質的質量在標準和雜質含量方面沒有受到影響，但工藝之間存在實質性差異，它們也不能在同一申請中被接受。對于每個替代工藝，可能需要提交一份單獨的 CEP 申請，涵蓋相同物質，并在副標題中解釋差異。

       ·如果 CEP 涵蓋物質的微粉化質量，則應在申報資料中描述微粉化操作。應描述單元操作，例如研磨或微粉化，包括所使用的設備類型和特征工藝參數。應討論研磨或微粉化對活性物質質量的影響，并有數據支持。

       ·對于無菌物質，應提供滅菌步驟的詳細說明。

       分析：從上面對比情況看，EDQM對API申報工藝要求更細致，體現了更多要求。而且自2018年7月亞硝胺雜質事件以后，EDQM對于替代工藝的處理更謹慎。

       話題3-返工工藝

       ※EMA文件要求

       申請人應該提供如下信息：應確定進行常規(guī)返工工藝的情況并加以說明理由。支持這一理由的任何數據都應在3.2.S.2.5中引用或提供。應清楚地描述返工方法，并應提供決定何時可以進行返工的標準。

       ※EDQM文件要求

       申請人需要提供如下信息：應確定進行返工工藝的步驟并加以說明其合理性。支持這一理由的批次數據應在申報資料中提供。應清楚地描述返工程序，并應確定在預定義的驗收標準之外觸發(fā)返工的質量屬性。

       話題4-起始物料（SM）的控制要求

       ※EMA文件要求

       申請人需要提供如下信息：通常工藝描述和合成示意圖應包括工藝的所有步驟，從起始物料到中間體，最后到活性物質。起始物料的使用標志著在GMP下描述工藝和制造的開始。通常，多個化學轉化步驟應將起始物料與最終活性物質分離。該工藝的完整描述應涵蓋對活性物質質量至關重要的所有合成步驟。必須符合ICH Q11和相關問答要求。

       為了展示SM位置和影響，EMA指南還提供了工藝簡圖：

       ※EDQM文件要求

       申請人應該提供：通常應僅提供擬議起始物料的合成流程圖，包括所使用的溶劑、試劑和催化劑。應充分理解和描述起始物料的雜質分布。在理解起始物料的雜質分布方面的任何限度都應得到解釋和證明，同時討論對最終物質雜質分布的影響。標準應反映所采用的合成策略，并應包括純度和/或測定的驗收標準，以及必要的雜質（特定雜質、非特定雜質和總雜質、殘留溶劑、包括分支化合物在內的試劑、元素雜質和致突變雜質）。驗收標準應通過有關去向和雜質清除的信息來證明其合理性，并在必要時得到數據的支持。應提供相關分析方法的描述或對藥典方法的引用。關于內部方法的驗證，應遵循活性物質化學指南的原則。

       話題5-致突變雜質的要求

       ※EMA文件要求

       作為關于雜質的整體討論的一部分，應就潛在的致突變雜質進行具體討論。如果物質中可能存在致突變雜質，則應證明控制策略符合ICH M7和相關問答中概述的控制選項，并且還應討論存在“關注隊列”化合物（根據 ICH M7）或其他高毒性物質的風險。

       ※EDQM文件要求

       申請人需要在申報資料中提供如下信息：根據 ICH M7 指南，應將關于潛在致突變雜質的具體討論作為雜質整體討論的一部分。預計根據 ICH M7 的規(guī)定，在申報資料中列出和分類針對最終物質及其起始物料以及降解產物的潛在致突變雜質。必要時，應提供支持這一分類的毒理學數據。如果物質中可能存在致突變雜質，則應提出符合 ICH M7 的控制策略。僅證明不含相關雜質可能不足以支持符合 ICH M7。此外，要求申請人在第3.2.S.3.2節(jié)中提供全面的風險評估，以解決人用物質中可能形成的N-亞硝胺雜質的問題。如果發(fā)現風險，應采用適當的控制策略。風險評估不僅應涉及與制造工藝有關的風險，還應涉及因引入制造工藝中使用的材料和其他可能的污染源（例如起始物料、試劑、溶劑、回收材料、設備、降解）而產生的風險。任何有關N-亞硝胺形成和攜帶的風險都應考慮到EMA問答文件中的要求（EMA/409815/2020）。

       分析：從上面對比情況看，EDQM指南對物質中致突變雜質的控制更全面，要求更細致。EMA指南在多個段落也提到對致突變雜質的控制，但是比較分散，整體要求需要再強化。

       總結

       總之，結合上面的對比看，EMA技術指南和EDQM技術指南，具有如下特點：

       ---都要求申請人在申報資料提供很多涉及擬申報物質的很多信息，都增加了提供藥理毒理信息的技術要求。

       ---都要求對工藝提供詳細描述，便于審評人員做出正確判斷。

       ---對要求對返工工藝進行詳細描述，并對啟動條件進行清洗界定。

       ---對雜質控制都很重視，尤其是對致突變雜質控制，都突出描述的詳細要求。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。