表1 臨床應(yīng)用的自身免疫疾病治療藥物（列舉）
資料來(lái)源：公開資料整理
然而，自免生物制劑仍存在諸多不足：生物制劑多采用靜脈或皮下注射方式遞送，降低了患者對(duì)治療的順應(yīng)性和依從性；長(zhǎng)期用藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大。在此背景下，口服小分子靶向藥應(yīng)用而生。目前，已有一批自免小分子候選藥在臨床后期階段取得了積極的療效數(shù)據(jù)，未來(lái)，口服小分子自免創(chuàng)新藥有望憑借用藥便利性和差異化療效獲得可觀的市場(chǎng)份額。
表2 口服小分子自免藥物研發(fā)進(jìn)度（列舉）
資料來(lái)源：作者整理，華創(chuàng)研究
TNF-α：共3款藥物進(jìn)入臨床階段
根據(jù)公開資料顯示，全球已有45款TNF-α藥物獲批上市，且均為注射劑，因此，為了提高患者用藥便利性，口服產(chǎn)品的開發(fā)有其必要性。
目前，進(jìn)入臨床階段的口服在研藥物共有3款，分別為SAR441566（賽諾菲）、MYMD-1（MyMD Pharmaceuticals）和IA-14069（iLAb）。
SAR441566是賽諾菲“下一代口服藥物”的成員之一，是一款TNF受體1信號(hào)通路抑制劑。TNF-α的活性形式為三聚體結(jié)構(gòu)，SAR441566可以將可溶性TNF-α三聚體的構(gòu)象扭曲變形，從而阻斷TNF-α和TNF受體1之間的信號(hào)傳導(dǎo)。
圖1賽諾菲下一代口服藥物概覽
資料來(lái)源：Sanofi R&D Day 2023
圖2 SAR441566作用機(jī)制
資料來(lái)源：Sanofi R&D Day 2023
SAR441566治療輕度至中度銀屑病的Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，SAR441566能夠有效地改善銀屑病面積嚴(yán)重指數(shù)（PASI）和目標(biāo)皮損嚴(yán)重程度（TLSS），此外，相關(guān)生物標(biāo)志物（IL-22、IL-17F）血清水平明顯降低。在改善癥狀的同時(shí)，還表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性。
圖3 SAR441566 Ib期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果
資料來(lái)源：Sanofi R&D Day 2023
目前，賽諾菲正在全球開展針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病兩項(xiàng)適應(yīng)癥的II期臨床，預(yù)計(jì)將在2025年公布臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果。此外，賽諾菲還計(jì)劃將SAR441566的治療適應(yīng)癥擴(kuò)展至炎癥性腸病。賽諾菲預(yù)計(jì)SAR441566潛在的銷售峰值為50億歐元。
MyMD Pharmaceuticals公司的在研藥物MYMD-1可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫代謝系統(tǒng)以減少TNF-α和其他促炎細(xì)胞信號(hào)因子，MYMD-1正在開發(fā)用于治療肌肉衰減癥（衰老相關(guān)）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、橋本甲狀腺炎等自身免疫類疾病。
圖4 MyMD公司在研產(chǎn)品管線情況
資料來(lái)源：公司官網(wǎng)
2023年，MyMD Pharmaceuticals公司公布了MYMD-1治療肌肉減少癥或虛弱導(dǎo)致的慢性炎癥的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，MYMD-1顯著降低了三種促炎細(xì)胞因子TNF-α（P=0.008）、sTNFR1（P=0.02）和IL-6（P=0.03）的血清水平。
基于II期臨床的積極療效，MyMD Pharmaceuticals正計(jì)劃與FDA就啟動(dòng)MYMD-1治療肌肉減少癥的III期臨床試驗(yàn)進(jìn)行討論。此外，2023年12月，MYMD-1治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的2期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)也已獲得FDA的批準(zhǔn)。
iLab公司的?IA-14069治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎處于臨床I期階段， IA-14069通過(guò)直接結(jié)合TNF-受體1，阻斷TNF-受體1觸發(fā)的信號(hào)活性，有效抑制TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，IA-14069在預(yù)防和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎上具有明顯作用。
圖5 IA-14069治療效果相關(guān)研究
資料來(lái)源：參考資料【6】
IL17，IL23，強(qiáng)生、禮來(lái)布局
資料來(lái)源：Johnson & Johnson Enterprise Business Review
JNJ-2113（IL-23）和JNJ1459（IL-17）在二期臨床結(jié)果中表現(xiàn)出極強(qiáng)的斑塊清除效率，以及更好的PK效應(yīng)。強(qiáng)生預(yù)計(jì)，JNJ-2113銷售峰值有望達(dá)到50億美元以上。
圖6 JNJ-2113和JNJ1459臨床數(shù)據(jù)
資料來(lái)源：Johnson & Johnson Enterprise Business Review
DC-806是DICE Therapeutics公司基于DELSCAPE技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的一款可口服的IL-17小分子拮抗劑，用于治療銀屑病等IL-17介導(dǎo)的自免類疾病。目前處于臨床2期階段。
2023年10月，DICE Therapeutics公布了DC-806的I期臨床頂線數(shù)據(jù)結(jié)果：治療4周后，800mg每天兩次口服給藥組的銀屑病面積嚴(yán)重指數(shù)（PASI）相較基線減少的平均百分比為43.7%，安慰劑組僅為13.3%。
在管線積極臨床數(shù)據(jù)吸引之下，DICE Therapeutics公司得到了MNC的青睞。2023年，DICE Therapeutics公司被禮來(lái)以24億美元收購(gòu)，溢價(jià)40%。
圖7 DC-806的I期臨床頂線數(shù)據(jù)結(jié)果
資料來(lái)源：公司官網(wǎng)
禮來(lái)：α4β7整合素小分子抑制劑賽道
2024年7月，禮來(lái)宣布將收購(gòu)Morphic公司，Morphic的核心產(chǎn)品管線MORF-057是一款選擇性口服α4β7整合素小分子抑制劑，用于治療炎癥性腸病。目前，MORF-057正在一項(xiàng)潰瘍性結(jié)腸炎的II期研究和一項(xiàng)克羅恩病的II期研究中進(jìn)行評(píng)估。
圖8 EMERALD-1療效數(shù)
資料來(lái)源：EMERALD-1 Full Data Presentation
除了MORF-057外，禮來(lái)此前收購(gòu)的DICE Therapeutics公司旗下也有一款口服α4β7整合素小分子抑制劑，目前尚處于臨床前研究階段，用于治療炎癥性腸病。禮來(lái)通過(guò)收購(gòu)不斷獲得口服小分子整合素抑制劑相關(guān)產(chǎn)品，由此可見(jiàn)，禮來(lái)對(duì)這一賽道的重視程度。
整體來(lái)看，口服小分子自免藥物已蓄勢(shì)待發(fā)，頭部跨國(guó)藥企重視并持續(xù)布局這一賽道。未來(lái)，口服小分子自免藥物的市場(chǎng)前景值得期待。
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