隨著semaglutide和tirzepatide這些GLP-1多肽在療法開發(fā)和商業(yè)領(lǐng)域的不斷拓展，相信減肥藥第二波后浪將很快到來。這些治療試驗(yàn)的廣泛開展，不僅能夠?yàn)楦嗟幕颊咛峁┯行У闹委熯x擇，還能在全球范圍內(nèi)緩解肥胖治療資源不足的問題。肥胖是一種復(fù)雜的代謝性疾病，通常與多種并發(fā)癥相關(guān)，如2型糖尿病、心血管疾病和某些類型的癌癥。因此，開發(fā)和推廣有效的肥胖治療方法具有重要的公共衛(wèi)生意義。

       1、減肥藥后浪襲來

       胰高血糖素樣肽 1 受體 (GLP-1) 激動劑（例如semaglutide）最初用于治療2型糖尿病，并且已經(jīng)證明在減重方面具有顯著效果?；谄湓诳刂蒲呛腕w重管理中的有效性，GLP-1 激動劑迅速成為肥胖治療領(lǐng)域的重要工具。近年來，研究人員還開發(fā)了雙重和三重激動劑，這些藥物不僅靶向GLP-1受體，還同時作用于其他代謝通路。這些多重靶點(diǎn)的藥物在臨床試驗(yàn)中顯示出比單一靶點(diǎn)藥物更顯著的減重效果。隨著雙重和三重激動劑的進(jìn)展，預(yù)計這些復(fù)合機(jī)制將成為肥胖治療的主要作用機(jī)制。這種多重作用機(jī)制不僅能更有效地控制食欲和能量攝入，還能改善整體代謝功能，提供更全面的治療效果。

       新一代減肥藥的開發(fā)不僅要在減重效果上匹敵或超越前輩，還需要在多個方面實(shí)現(xiàn)突破，以解決當(dāng)前治療方法的局限性。首先，新的作用機(jī)制是關(guān)鍵。傳統(tǒng)GLP-1類藥物主要通過抑制食欲和延緩胃排空來減重，這在短期內(nèi)有效，但并不能解決根本問題，即改變身體的能量代謝和脂肪儲存方式。因此，新藥物需要能夠更深入地影響代謝過程，促進(jìn)脂肪的分解和利用，同時保護(hù)和維持瘦體重（肌肉質(zhì)量）。

       保持瘦體重是減肥治療中一個至關(guān)重要的目標(biāo)。玉石俱焚的傳統(tǒng)減肥方法通常會導(dǎo)致瘦體重和脂肪同時減少，這不僅降低了代謝率，還可能帶來健康風(fēng)險。為此，新一代減肥藥物需要能夠選擇性地促進(jìn)脂肪分解，而不損害肌肉質(zhì)量。這可能涉及靶向特定的脂肪細(xì)胞類型或調(diào)節(jié)與肌肉代謝相關(guān)的信號通路。

       另一個亟待解決的問題是體重反彈的“阿喀琉斯之踵”。許多患者在停止使用減肥藥后，體重會迅速反彈，這不僅挫傷了患者的信心，還可能導(dǎo)致反復(fù)的體重波動，進(jìn)一步影響健康。為了突破這一困境，新藥物需要在停藥后依然能夠維持減重效果。這可能涉及長期的代謝調(diào)節(jié)，甚至是改變患者的飲食習(xí)慣和生活方式。

       研究者們正在探索多種潛在的新機(jī)制。例如，某些藥物正在研究通過激活棕色脂肪細(xì)胞來增加能量消耗，而不僅僅是減少能量攝入。其他研究則聚焦于腸道微生物群，通過改變腸道菌群的組成來影響能量代謝和脂肪儲存。此外，基因療法和個性化醫(yī)療的進(jìn)步也可能帶來針對肥胖的新型治療方法，能夠根據(jù)個體的基因特征提供更有效的減肥方案。

       2、新一代減肥藥對療法開發(fā)邏輯的影響

       從治療順序的角度來看，新一代減肥藥也可能顛覆以往的圭臬。

       以往的藥物開發(fā)中，減肥效果通常是作為“意外之喜”，頗似西地那非（Viagra）在治療男性勃起功能障礙中的歷程。而經(jīng)歷了GLP-1藥物的巨大成功，以及這些藥物顯著的療法擴(kuò)展，當(dāng)前的藥物研發(fā)模式正逐步從先治療糖尿病再擴(kuò)展到肥胖癥，轉(zhuǎn)變?yōu)橄葴p肥，再解決其它相關(guān)疾病。這種轉(zhuǎn)變不僅反映了科學(xué)界對肥胖與多種代謝性疾病關(guān)系的深入理解，也體現(xiàn)了在應(yīng)對肥胖這一全球性健康挑戰(zhàn)中的新思路和新策略。肥胖癥和代謝疾病兩者之間的相互關(guān)聯(lián)性和潛在的交叉應(yīng)用在新模式下越發(fā)顯著。這種雙向的發(fā)展趨勢不僅能優(yōu)化藥物研發(fā)的效率，還能為患者提供更靈活和多樣化的治療選擇。

       肥胖是許多慢性疾病的主要風(fēng)險因素，包括2型糖尿病、心血管疾病、高血壓和某些類型的癌癥。因此，通過優(yōu)先開發(fā)減肥藥物來降低體重，可以在根本上減少這些相關(guān)疾病的發(fā)生率。這種先減肥的策略有助于改善整體代謝健康，從而為后續(xù)治療其它相關(guān)疾病奠定良好的基礎(chǔ)。

       隨著肥胖藥物的成功開發(fā)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)減肥不僅能有效降低體重，還能改善胰島素敏感性、調(diào)節(jié)血脂水平、降低血壓等。這意味著，通過減肥，患者可以在一個療程中同時管理多種代謝性疾病，從而簡化治療過程，提高治療效果。

       先減肥再治療其它相關(guān)疾病的模式，使得個性化醫(yī)療成為可能。醫(yī)生可以根據(jù)患者的體重和代謝狀況，制定最合適的治療方案，選擇最適合的藥物。這種精準(zhǔn)治療方式，不僅能提高療效，還能減少副作用，提高患者的依從性和滿意度。這將提高治療的精準(zhǔn)度和效果，滿足不同患者的需求。此外，這種趨勢還將激發(fā)更多創(chuàng)新藥物的研發(fā)，推動肥胖癥和糖尿病治療領(lǐng)域的不斷進(jìn)步。

       通過先減肥的綜合治療策略，可以在早期預(yù)防和減少多種相關(guān)疾病的發(fā)生，從而顯著降低長期的醫(yī)療成本。這種模式可以減少患者的治療次數(shù)和用藥量，提高整體醫(yī)療資源的利用效率。

       3、減肥藥開發(fā)最新成果

       如火如荼的減肥藥開發(fā)賽道已經(jīng)人喊馬嘶，未來的12個月內(nèi)將有多項(xiàng)減肥藥臨床研究面臨關(guān)鍵讀數(shù)，它們給出的答案對于這一領(lǐng)域的療法開發(fā)將起到很關(guān)鍵的指向作用。最近在美國奧蘭多召開的美國糖尿病協(xié)會 (ADA) 第 84 屆科學(xué)會議中公布的三項(xiàng)減肥藥最新研究結(jié)果引發(fā)了行業(yè)的關(guān)注。

       ·HRS9531: 國產(chǎn)減肥藥減重數(shù)據(jù)優(yōu)異

       恒瑞醫(yī)藥的HRS9531 是一種 GLP-1/GIP雙受體共激動劑，和禮來的tirzepatide師出同門。HRS9531針對249 名BMI為 28-40 kg/m² 的中國成年人進(jìn)行了2 期研究，評估了 HRS9531 在無糖尿病的肥胖成人中的療效和安全性。最新研究結(jié)果在美國糖尿病協(xié)會 (ADA) 第 84 屆科學(xué)會議上發(fā)布。研究發(fā)現(xiàn)HRS9531可有效降低體重、血壓、血糖和甘油三酯，且安全性良好。在24周結(jié)束時，1.0，3.0，4.5和6.0 mg HRS9531組的參與者體重分別減輕了5.4%、13.4%、14.0%和16.8%，而安慰劑組體重減輕為0.1%。HRS9531針對中國超重或肥胖個體的 HRS9531 的III期研究已經(jīng)正在進(jìn)行，并且正在計劃進(jìn)行多區(qū)域研究。

       ·Pemvidutide：保持瘦體重，降低血脂

       Altimmune 的pemvidutide的II期MOMENTUM研究結(jié)果也在ADA第 84 屆科學(xué)會議上發(fā)布。Pemvidutide是一種GLP-1/glucagon雙受體共激動劑，其MOMENTUM II期臨床針對肥胖和代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎 (MASH) 。這項(xiàng) 2 期隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)招募了 391 名超重或肥胖但無糖尿病的受試者，并每周服用三個劑量水平（1.2、1.8、2.4 mg）的pemvidutide或安慰劑，持續(xù) 48 周。服用最高pemvidutide劑量的受試者總體重平均減輕了 15.6%，并且治療安全且耐受性良好。Pemvidutide的幾個潛在優(yōu)勢，包括給藥方案簡單以及顯著降低血液和肝臟中脂質(zhì)（例如膽固醇和甘油三酯）的含量，這可能對降低心血管疾病風(fēng)險起到重要作用。此外，pemvidutide在保持瘦體重方面也表現(xiàn)出色。受試者降低的體重中只有 21.9% 來自瘦體重的減輕，78.1% 的體重減輕則歸因于脂肪。保持瘦體重（主要是肌肉）對于維持身體功能和降低骨折風(fēng)險至關(guān)重要。

       Altimmune正在準(zhǔn)備更大規(guī)模的 3 期注冊試驗(yàn)，以證明pemvidutide對體重管理的安全性和臨床益處，MASH也將成為他們研究的重點(diǎn)。

       ·Retatrutide：作用機(jī)制了解的突破

       禮來的retatrutide成名甚早，這不僅是得益于其幾乎可以媲美減肥手術(shù)的減重成績單（24周17.5%， 48周24.2% ），也在于其特殊的GLP-1/GIP/Glucagon三受體共激動劑的特殊作用機(jī)制。Retatrutide因此被譽(yù)為“3G”減肥藥。

       Retatrutide的最新研究在對作用機(jī)制的了解上得到了突破，這一點(diǎn)體現(xiàn)在生物標(biāo)志物分析上，這有助于了解疾病和確定特定的治療靶點(diǎn)。Retatrutide一項(xiàng)最新的研究評估了生物標(biāo)志物，分析retatrutide治療如何影響負(fù)責(zé)制造胰島素的胰腺β細(xì)胞，以及身體對胰島素做出反應(yīng)以降低血糖這一過程中的相關(guān)生物標(biāo)志物。這些研究在分子水平上有助于了解retatrutide如何發(fā)揮作用，并進(jìn)一步幫助解釋治療的主要結(jié)果。

       研究發(fā)現(xiàn)， retatrutide治療增加了兩項(xiàng)關(guān)鍵的生物標(biāo)志物水平，即HOMA2-B（胰島素生成β細(xì)胞）和脂聯(lián)素adiponectin（胰島素降低血糖的能力）。結(jié)果還證明了retatrutide如何減少胰島素生成細(xì)胞的應(yīng)激標(biāo)志物，這是通過測量未成熟胰島素（胰島素原）和胰島素抵抗標(biāo)志物（HOMA2-IR）的減少來評估的。

       Retatrutide的多項(xiàng) 3 期臨床試驗(yàn)（包括TRIUMPH 和 TRANSCEND 3）正在進(jìn)行中，研究2 型糖尿病患者或非 2 型糖尿病肥胖患者的療效。

       Ref.

       Naeem, M. et al.  Unleashing the power of retatrutide: A possible triumph over obesity and overweight: A correspondence. Health Sci Rep. 2024. 7(2):e1864. doi: 10.1002/hsr2.1864.

       Lilly's phase 2 retatrutide results published in The New England Journal of Medicine show the investigational molecule achieved up to 17.5% mean weight reduction at 24 weeks in adults with obesity and overweight. Lilly Press Release. 26. 06. 2023.

       Mireku, A. ADA 2024: Altimmune’s GLP-1 drug shows weight loss potential. Clinical Trials Arena. 24. 06. 2024.

       The American Diabetes Association Highlights Innovations in New Drug Therapies for Patients with Obesity. American Diabetes Association. 23. 06. 2024.