禮來的阿爾茨海默?。ˋD）單抗療法donanemab正在經(jīng)歷的監(jiān)管審查再次凸顯了大腦生物標(biāo)志物在療法開發(fā)中的重要地位。Donanemab和之前已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的阿爾茨海默病單抗療法Aduhelm和Leqembi一樣，都靶向患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積物，此類生物標(biāo)志物對于阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的療法開發(fā)非常重要。

       不僅是donanemab，生物標(biāo)志物在近期最重要的腦病研究突破中都扮演著非常關(guān)鍵的角色，從阿爾茨海默病到帕金森病無不如此。除了讓醫(yī)生更好地診斷和治療阿爾茨海默病和帕金森病等疾病外，生物標(biāo)志物還通過幫助科學(xué)家了解疾病的原因和進展，以圭臬的姿態(tài)來推動相關(guān)研究。

       1. 生物標(biāo)志物是什么

       簡單地說，生物標(biāo)志物是任何可測量的物質(zhì)或生物過程，可說明體內(nèi)正在發(fā)生的事情。生物標(biāo)志物可能顯示疾病的存在、患病風(fēng)險或身體對藥物或環(huán)境因素的特定反應(yīng)。

       更狹義的生物標(biāo)志物通常指可以在生物體內(nèi)測量的特定分子、基因、代謝產(chǎn)物或其他生物特征，用于指示或衡量生理過程、疾病狀態(tài)或藥物反應(yīng)的物質(zhì)。這些標(biāo)志物可以在血液、尿液、組織樣本或其他體液中檢測到。生物標(biāo)志物可能是血液或脊髓液中發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)（稱為液體生物標(biāo)志物），例如阿爾茨海默病患者體內(nèi)的毒性淀粉樣蛋白質(zhì)或糖尿病患者的血糖水平。此外，生物標(biāo)志物也可以是特定基因，甚至是測試結(jié)果本身，如 MRI 或 CT 掃描的圖像。

       生物標(biāo)志物可以分為多種類型，包括但不限于以下種類：

      ● 遺傳標(biāo)志物：例如特定基因的突變或多態(tài)性可以影響疾病的易感性或藥物代謝。

      ● 蛋白質(zhì)標(biāo)志物：特定蛋白質(zhì)在疾病發(fā)生或發(fā)展中的表達水平變化，例如心肌肌鈣蛋白在心肌損傷后的釋放。

      ● 代謝產(chǎn)物：例如血液中的脂質(zhì)、糖類、激素等可以反映代謝狀態(tài)和疾病風(fēng)險。

      ● 細(xì)胞標(biāo)志物：例如白細(xì)胞計數(shù)或血小板計數(shù)可以反映炎癥狀態(tài)或血液系統(tǒng)疾病的發(fā)展。

       FDA 根據(jù)幫助醫(yī)生和研究人員了解疾病的具體方式，定義了七種不同類型的生物標(biāo)志物（圖1）：

       圖1. FDA定義的七類生物標(biāo)志物。

       醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)ι飿?biāo)志物的依賴性很高。曾經(jīng)鬧出軒然大波的"滴血驗癌"就是由前 Theranos首席執(zhí)行官Elizabeth Holmes搞出的所謂"革命性創(chuàng)新"。盡管這項技術(shù)被認(rèn)定為騙局，但已經(jīng)鋃鐺入獄的Holmes當(dāng)時甚至被譽為"新生代喬布斯"，并且Theranos 從投資者那里籌集了近 10 億美元的投資，種種現(xiàn)象也從一定程度上證明了人們對于開發(fā)生物標(biāo)志物的熱情與渴望。

       生物標(biāo)志物的作用可以大致體現(xiàn)在以下方面：

      ● 疾病診斷與篩查：生物標(biāo)志物可以幫助醫(yī)生診斷疾病或評估疾病的嚴(yán)重程度。例如，特定的蛋白質(zhì)標(biāo)志物在腫瘤患者的血液中可以幫助確定腫瘤的類型和進展程度。

      ● 疾病預(yù)后與預(yù)測：某些生物標(biāo)志物可以預(yù)測疾病的進展和患者的預(yù)后。例如，在心臟病患者中，心肌損傷標(biāo)志物如肌鈣蛋白可以預(yù)測心肌梗死的發(fā)生及其嚴(yán)重程度。

      ● 藥物治療反應(yīng)：生物標(biāo)志物可以用來監(jiān)測藥物治療的效果。例如血糖水平是衡量糖尿病治療效果的生物標(biāo)志物。

      ● 疾病進程監(jiān)測：生物標(biāo)志物可以用來跟蹤疾病的進展和治療效果。例如，在癌癥患者中，血液中的腫瘤標(biāo)志物可以用來監(jiān)測腫瘤的生長和治療反應(yīng)。

       2. 大腦生物標(biāo)志物

       大腦生物標(biāo)志物指的是可以在大腦組織、腦脊液 (CSF) 或血液中測量的特定分子、代謝產(chǎn)物或其他生物特征，用于指示或衡量大腦功能、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或神經(jīng)系統(tǒng)損傷的物質(zhì)。這些生物標(biāo)志物可以幫助醫(yī)學(xué)研究人員和臨床醫(yī)生了解大腦疾病的發(fā)生機制、評估病情嚴(yán)重程度，甚至指導(dǎo)治療策略。

       常見的大腦生物標(biāo)志物大致可以分為以下幾種類型：

      ● 蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物

      ? Tau蛋白：在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中，Tau蛋白異常聚集，并可通過腦脊液檢測。

      ? β-淀粉樣蛋白：同樣是阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物，其在腦組織中的沉積與疾病發(fā)展密切相關(guān)。

      ● 代謝產(chǎn)物

      ? 神經(jīng)遞質(zhì)：例如多巴胺和谷氨酸等，可以反映神經(jīng)元功能和突觸傳遞的變化。

      ? 炎癥標(biāo)志物：如C-反應(yīng)蛋白、細(xì)胞因子等，在神經(jīng)炎癥性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化癥）中可能增高。

      ● 影像學(xué)標(biāo)志物

      ? MRI和PET成像：可以檢測到腦部結(jié)構(gòu)和功能的異常變化，如灰質(zhì)萎縮、白質(zhì)病變、有毒蛋白沉積等，用于診斷和監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

      ● 遺傳標(biāo)志物

      ? 特定基因突變或多態(tài)性：如與遺傳性神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的突變，例如帕金森病的α-突觸核蛋白基因突變。

       3. 開發(fā)大腦生物標(biāo)志物的重要性及挑戰(zhàn)

       開發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的大腦生物標(biāo)志物的重要性體現(xiàn)在多個方面，包括早期診斷和預(yù)測、提前干預(yù)機會、增加個性化治療、提升精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用、有效監(jiān)測疾病進展和治療效果、對治療反應(yīng)進行早期評估、加速新藥開發(fā)、確定有效的臨床試驗終點、深入理解疾病機制等眾多領(lǐng)域。

       生物標(biāo)志物日益推動著藥物研究和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，但并非所有領(lǐng)域都處于平等地位。雖然醫(yī)生可以使用成熟的心臟病生物標(biāo)志物（如肌鈣蛋白）快速診斷心臟病發(fā)作，但對于腦部疾病，挑戰(zhàn)則要大得多。

       30 年來，心臟病學(xué)領(lǐng)域一直擁有良好的診斷測試和高效藥物，然而在神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域，尤其是阿爾茨海默病領(lǐng)域，針對潛在病因的藥物才剛剛開始發(fā)揮作用。在Aduhelm退市，donanemab尚未獲批上市的如今，市場上只有一款Leqembi藥物治療阿爾茨海默病。比藥物稀缺更嚴(yán)重的是，在可靠的生物標(biāo)志物開發(fā)方面存在大量空白，這主要是由于大腦和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的復(fù)雜性設(shè)置了重重阻礙。

       諸如阿爾茨海默病、帕金森病這樣的神經(jīng)系統(tǒng)疾病在早期階段癥狀不明顯，臨床診斷通常是在癥狀明顯后進行，這時疾病可能已經(jīng)較為嚴(yán)重。特定的生物標(biāo)志物，如Tau蛋白、β-淀粉樣蛋白等在腦脊液或血液中的變化可以早期反映疾病的發(fā)生和進展，有助于提前進行診斷和干預(yù)，但行業(yè)內(nèi)對于這些生物標(biāo)志物的有效性仍然存在很大的爭議。

       由于神經(jīng)系統(tǒng)疾病涉及到多種復(fù)雜的生物學(xué)和病理生理機制，例如蛋白質(zhì)異常聚集、神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、免疫反應(yīng)等，這些機制不僅相互交織，還因疾病類型和個體差異而有所不同，使得尋找通用的生物標(biāo)志物變得極為復(fù)雜。

       不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能表現(xiàn)出截然不同的臨床特征和病程。例如，阿爾茨海默病和帕金森病雖然都是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但其病理機制和臨床表現(xiàn)卻迥然不同。這種多樣性使得單一生物標(biāo)志物往往難以覆蓋所有疾病類型和階段。

       目前用于生物標(biāo)志物研究的技術(shù)和方法有限。例如，檢測神經(jīng)系統(tǒng)特定蛋白質(zhì)或代謝產(chǎn)物的高靈敏度和高特異性的生物學(xué)和影像學(xué)技術(shù)仍在不斷發(fā)展，并且需要更高的成本和技術(shù)能力，這限制了其廣泛應(yīng)用。

       生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和驗證需要經(jīng)過嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化和驗證過程，確保其在不同實驗室和不同人群中的穩(wěn)定性和可靠性。這一過程通常非常耗時，并且需要大量的臨床樣本和長期的跟蹤數(shù)據(jù)。

       盡管許多生物標(biāo)志物在科學(xué)研究中顯示出潛力，但它們要想在臨床實踐中廣泛應(yīng)用，還需要克服許多障礙，包括醫(yī)學(xué)社區(qū)的接受度、治療指南的更新和改變、保險支付的支持等。

       4. 大腦生物標(biāo)志物開發(fā)進展

       今年 4 月，F(xiàn)DA 授予羅氏的阿爾茨海默病血液檢測 Elecsys pTau217 "突破性設(shè)備"（breakthrough device）稱號。Elecsys pTau217由羅氏與禮來兩大巨頭聯(lián)袂開發(fā)，可檢測血漿中的 tau 蛋白片段，tau 蛋白是阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物。當(dāng)檢測結(jié)果呈陽性時，表明患者的大腦中可能積聚了這種有害蛋白質(zhì)，這成為阿爾茨海默病的標(biāo)志。Elecsys pTau217檢測可以幫助醫(yī)生區(qū)分阿爾茨海默病患者和其他類型失智患者，盡早診斷出阿爾茨海默病。要知道目前市場上唯一可用的針對阿爾茨海默病病因的藥物L(fēng)eqembi的主要適用群體就是早期阿爾茨海默病患者。禮來開發(fā)的另一款藥物donanemab針對的同樣是這類患者群體。這足以證明了盡早診斷出阿爾茨海默病對于這些療法發(fā)揮最大功效的關(guān)鍵性，因為只有患有淀粉樣蛋白病理并確診患有阿爾茨海默病的人才能真正從這些藥物中受益。

       然而目前阿爾茨海默病通常是在后期根據(jù)癥狀和其他評估進行診斷的。而且阿爾茨海默病的診斷通常是排除性的，通過認(rèn)知檢查、實驗室測試和神經(jīng)影像等多項評估排除非 AD 癥狀原因來篩選AD患者。據(jù)羅氏稱，至少有 23% 的阿爾茨海默病患者被誤診。使用腦脊液生物標(biāo)志物可以對阿爾茨海默病的臨床診斷產(chǎn)生積極影響。早期阿爾茨海默病診斷的腦脊液生物標(biāo)志物測試包括β-淀粉樣蛋白 (1-42) (Abeta42)、磷酸化 tau 蛋白 (pTau) 和總 Tau 蛋白 (tTau)。這些生物標(biāo)志物的變化反映了特定的阿爾茨海默病病理，例如異常β淀粉樣蛋白和tau蛋白在斑塊、神經(jīng)原纖維纏結(jié)中的積累，隨后出現(xiàn)神經(jīng)退化。

       Elecsys pTau217可以幫助醫(yī)生在診斷早期阿爾茨海默病患者的過程中取得更快更有效的預(yù)測性結(jié)果。如果結(jié)果為陽性，則表示淀粉樣蛋白的正電子發(fā)射斷層掃描 (PET)/腦脊液 (CSF) 結(jié)果為陽性的可能性很高。雖然需要 PET/CSF 結(jié)果才能得出最終的陽性淀粉樣蛋白結(jié)果，但如果獲得批準(zhǔn)，pTau217 檢測可能作為阿爾茨海默病患者的篩查測試。pTau217 檢測可以定量測定 60 歲及以上人群血漿中的磷酸化 Tau (pTau217) 蛋白。它也可能作為阿爾茨海默病的診斷方法，因為它可以在目前的臨床環(huán)境中將該疾病與其他神經(jīng)退行性疾病區(qū)分開來。

       作為Elecsys 產(chǎn)品組合的一部分，羅氏還擁有 FDA 批準(zhǔn)的阿爾茨海默病病理其它的生物標(biāo)志物檢測，即 Elecsys β-淀粉樣蛋白 (1-42) CSF II (Abeta42) 和 Elecsys Total-Tau CSF (tTau) 檢測。通過這兩項檢測可以得到tTau/Abeta42 比率，有助于測量 55 歲及以上成年人的兩種阿爾茨海默病病理生物標(biāo)志物，即β-淀粉樣蛋白和 tau 蛋白。2022年，羅氏還獲得了 FDA 的另一項510(k) 批準(zhǔn)，允許 Elecsys β-淀粉樣蛋白 (1-42) CSF II (Abeta42) 和 Elecsys Phospho-Tau (181P) CSF (pTau181) 檢測，以獲取 pTau181/Abeta42 比率。這兩項生物標(biāo)志物比例的數(shù)據(jù)，即tTau/Abeta42和pTau181/Abeta42，目前是可以并行測試的。

       5. 未來展望

       鑒于阿爾茨海默病這樣的神經(jīng)退行性疾病在全球范圍內(nèi)的高發(fā)率和嚴(yán)重影響，早期診斷和有效治療變得至關(guān)重要。大腦生物標(biāo)志物作為衡量疾病狀態(tài)和預(yù)測病程的關(guān)鍵工具，正在成為研究和臨床實踐中的焦點。這些標(biāo)志物包括特定的蛋白質(zhì)（如β淀粉樣蛋白和Tau蛋白）和影像學(xué)特征（如腦部MRI掃描和PET掃描）。通過監(jiān)測這些生物標(biāo)志物的變化，醫(yī)生能夠更早地發(fā)現(xiàn)病理變化，甚至在臨床癥狀出現(xiàn)之前就做出診斷。

       未來，隨著生物技術(shù)和神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的不斷進步，人們有望發(fā)展出更加精準(zhǔn)和敏感的生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物可以幫助區(qū)分不同亞型的疾病，預(yù)測病情的進展速度，以及評估治療效果。這種個性化醫(yī)療的方法將使得治療更加精確和有效，避免不必要的藥物治療和減少患者的不良反應(yīng)風(fēng)險。此外，生物標(biāo)志物的應(yīng)用還有助于加快新藥研發(fā)過程，通過更有效的臨床試驗設(shè)計和篩選方法，加速新療法的上市時間，為患者提供更多選擇和希望。

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