十多年來，CAR-T療法一直是腫瘤學界的寵兒，尤其在治療血癌方面取得了顯著的成功。
目前，CAR-T療法主要針對的是血液腫瘤中的B細胞腫瘤。值得注意的是，雖然這些B細胞在腫瘤學中是治療的目標，但在某些自身免疫性疾病中，如紅斑狼瘡，B細胞也可能變得異?；钴S并攻擊身體自身的組織。因此，CAR-T療法在腫瘤學和免疫學之間的轉(zhuǎn)換是合理的，并且市場對此也有所預期。過去幾年，越來越多的研究表明，CAR-T療法在自免領域也顯示出潛力。核心在于，在一些早期探索中，CAR-T療法在自免領域的安全性和療效得到了兼顧。當然，這些仍然是早期的探索。對于創(chuàng)新藥來說，從發(fā)現(xiàn)潛在可能性到成為成熟的治療方法通常需要很長時間。這個過程中，往往需要不斷地發(fā)現(xiàn)問題并尋求解決方案。
而隨著在自免領域的探索不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，CAR-T療法需要面對一個關鍵的挑戰(zhàn)：復發(fā)問題。日前，因為1例患者復發(fā)，自免CAR-T新貴Kyverna的股價，在短短兩個交易日內(nèi)腰斬。一次復發(fā)，足以撼動市場信心。這也暴露了CAR-T療法在自免征途中，必須跨越重重深壑。
01 過往的焦點
過去幾年，CAR-T療法在自免領域呈現(xiàn)逐步升溫的狀態(tài)。不僅是因為治療的可能性，更在于其安全性表現(xiàn)，或許相比治療腫瘤更加可控。有醫(yī)學人士認為，在癌癥治療中，由于腫瘤細胞的大量存在，CAR-T細胞與腫瘤細胞的結合程度較高，這可能導致了更強烈的免疫反應和更多的細胞因子釋放。相比之下，在自免疾病中，由于B細胞的病理性負擔相對較低，CAR-T細胞的一次性結合水平也相應較低，這可能減少了細胞因子的釋放量，從而降低了嚴重副作用的風險。而越來越多的研究都展現(xiàn)了極為積極的治療效果，以及可控的安全性，似乎也讓CAR-T療法向著攻克自免這一目標，不斷前進。
例如，今年2月份，頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的一項研究，顯示CD19 CAR-T療法在自免領域，擁有極高的潛力。該研究招募了三類患者群體，分別為：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌炎和系統(tǒng)性硬化癥的患者。上述患者患有嚴重和進展的疾病，并且對至少兩種不同的免疫調(diào)節(jié)劑具有耐藥性。因此，CAR-T療法對于他們來說，是一種沒有辦法的新嘗試。經(jīng)過治療后，所有患者體內(nèi)的自身抗體消失，且完全停止包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的免疫抑制和抗炎藥物的治療。這意味著，CAR-T療法在這些患者身上的效果，不僅深入且持久。
除了療效，CAR-T療法的安全性表現(xiàn)同樣非常突出，只有輕微的毒性。具體來說，11例患者發(fā)生細胞因子釋放綜合征，其中10例為1級，1例為2級。只有1例患者出現(xiàn)嚴重的4級中性粒細胞減少癥，但是在停止舍曲林、普瑞巴林和多沙唑嗪治療并注射粒細胞集落刺激因子后消退。也正因此，該項研究被稱之為“標志性的發(fā)現(xiàn)”。正是這些標志性的研究，讓CAR-T療法在自免領域的市場預期逐步升溫。
Kyverna也于今年2月，頂著自免CAR-T第一股的光環(huán)，成功登陸納斯達克，IPO當天暴漲36%。只是，如同任何一款新藥的研發(fā)一樣，CAR-T療法的自免征程，也不可能一帆風順。
02 一個新的問題
如今，Kyverna股價的暴跌可能預示著一個新的問題的出現(xiàn)。引發(fā)Kyverna股價動蕩的原因是，其在2024年EULAR歐洲風濕病大會上公布的50名受試者的中期數(shù)據(jù)。從結果來看，該臨床試驗在安全性方面表現(xiàn)不錯。在30名患者中，雖然有25例出現(xiàn)了細胞因子釋放綜合征（CRS）和3例免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），但所有這些都被歸類為低嚴重程度。
如下圖所示，KYV-101的整體安全性數(shù)據(jù)顯著優(yōu)于腫瘤治療中的臨床數(shù)據(jù)。這可能進一步證實了，與腫瘤學中CAR-T療法相關的典型安全問題在自免患者中并不常見。
從療效方面來看，整體表現(xiàn)也并不差。例如，在7名接受KYV-101治療狼瘡性腎炎的患者中，有6名患者在治療后長達7個月的最近隨訪中仍然沒有使用免疫抑制劑，一些患者逐漸減少了低劑量皮質(zhì)類固醇的使用。然而，一名患者的復發(fā)結果卻成為這次臨床試驗的bug：該患者在最初能夠停用免疫抑制劑，但疾病在五個月后復發(fā)，此時她不得不恢復使用免疫抑制劑和皮質(zhì)類固醇。
這名患者是自身免疫性CAR-T療法報告的第二例復發(fā)病例，另一例由概念驗證CAR-T治療紅斑狼瘡可行性的Georg Schett博士在研究中發(fā)現(xiàn)。相繼出現(xiàn)的短期內(nèi)復發(fā)無疑會引發(fā)市場的擔憂。畢竟，在市場的預期中，CAR-T治療的最大優(yōu)點是其有效性和持久性。只有滿足這兩個條件，CAR-T療法在自身免疫領域的商業(yè)價值才會足夠高，尤其是考慮到該療法的價格不菲。
但目前，患者停藥后復發(fā)時間過短的問題，與療法成本過高的現(xiàn)實相碰撞，無疑打破了市場此前的預期濾鏡。
03 真相究竟如何？
雖然目前僅出現(xiàn)了2例復發(fā)患者的情況，并不能就此全盤否定CAR-T療法在自免領域的巨大潛力。但是，這一現(xiàn)象無疑凸顯了藥企當前面臨的挑戰(zhàn)，即需要找到解決復發(fā)問題的有效策略。針對復發(fā)患者的情況，Kyverna的首席醫(yī)療官James Chung提出了一個可能的解釋：患者的復發(fā)性疾病可能與她只接受了5000萬個細胞治療有關，這僅是原定1億個細胞目標劑量的一半。特別是在體重指數(shù)較高的患者中，這個劑量可能不足以產(chǎn)生持久的療效。盡管這一猜測尚未得到驗證，但卻提供了一個有意義的研究方向。畢竟，創(chuàng)新藥的研發(fā)本就是一個不斷發(fā)現(xiàn)并解決問題的迭代過程。
正如James Chung所說，“我們從這樣的患者身上學到了很多東西。” 這也反映了創(chuàng)新藥研發(fā)需要不斷摸索前進，甚至在失敗中汲取前進的力量。也正因此，即使面臨種種挑戰(zhàn)，Kyverna和其他藥企也將繼續(xù)在自免領域進行深入探索，不斷發(fā)現(xiàn)問題、解決問題。而在這個過程中，國內(nèi)藥企有望成為持續(xù)的創(chuàng)新力量。
目前，包括馴鹿生物、百暨基因、藥明巨諾、合源生物等在內(nèi)的CAR-T療法企業(yè)，都已經(jīng)在自身免疫疾病的適應癥上進行了布局。無論是在布局的數(shù)量還是研發(fā)進度上，國內(nèi)藥企都顯示出全球領先的潛力。
期待在這一探索過程中，國內(nèi)藥企能夠持續(xù)攻克難題，不僅推動CAR-T療法在自身免疫疾病領域的應用，也為全球患者帶來更多希望。
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