2024年4月11日，同源康醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)的新一代口服、高效、高選擇性的小分子YAP/TEAD抑制劑TYK-01054獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）同意開(kāi)展臨床試驗(yàn)的正式函件（Study May Proceed Letter）。這是同源康醫(yī)藥第六個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的創(chuàng)新藥。
目前全球沒(méi)有獲批上市的YAP/TEAD抑制劑，僅有5款藥物處于早期臨床試驗(yàn)階段（均為I/II期），針對(duì)此靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物具有潛在的廣泛臨床應(yīng)用前景。
同時(shí)，同源康醫(yī)藥已與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）進(jìn)行了TYK-01054的Pre-IND溝通交流，將于近期正式提交IND，有望于2024年6月獲得NMPA批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)通知書(shū)。
關(guān)于TYK-01054
TYK-01054是浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)的一款口服的高效、高選擇性的小分子YAP/TEAD抑制劑，擬用于治療多種晚期腫瘤，如惡性間皮瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、食管癌、胰腺癌、神經(jīng)鞘瘤和肉瘤等。TYK-01054在臨床前體外及體內(nèi)藥效試驗(yàn)中前述多個(gè)瘤種展現(xiàn)了良好的抑制作用，在正常細(xì)胞不敏感的劑量下，僅選擇性地抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，因此具有良好的耐受性和安全性，以上結(jié)果為后期臨床研究的開(kāi)展提供了有力的依據(jù)。
關(guān)于YAP/TEAD
Hippo通路從果蠅到哺乳動(dòng)物都高度保守，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、器官大小和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著關(guān)鍵作用 [1-3]。Hippo/Yap 通路的主要蛋白主要分為三組：（i）上游調(diào)節(jié)因子CD44、NF2和RASSF1A；(ii) 核心激酶 MST1/2、LATS1/2、FAT1-FAT4 及其各自的接頭 SAV1 和 MOB1；(iii) 下游效應(yīng)子，即YAP、TAZ 和TEAD [1, 4, 5]。LATS1/2通過(guò)磷酸化抑制轉(zhuǎn)錄共激活劑YAP/TAZ，從而導(dǎo)致YAP/TAZ在細(xì)胞質(zhì)中隔離并降解。未磷酸化時(shí)，YAP/TAZ 易位至細(xì)胞核并與TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合以誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，包括 CTGF、Cyr61、AREG 或 Axl（細(xì)胞增殖）、Survivin (Birc-5)、Sox2、 Nanog 和 Oct4（干性、多能性）[1, 4, 5]。
The Figure source: Cells, 18 Apr 2022, 11(8):1370
圖片來(lái)源：同源康醫(yī)藥官微
由于YAP/TAZ缺乏明顯的可成藥口袋或催化生態(tài)位，因此TEAD上保守的中央脂質(zhì)口袋的發(fā)現(xiàn)為 Hippo/Yap 通路的治療干預(yù)提供了最有前途的途徑之一。臨床前研究表明 TYK-01054能結(jié)合TEAD并抑制了 TEAD 下游基因的表達(dá)；TYK-01054在由NF2缺失突變驅(qū)動(dòng)的惡性間皮瘤H226 CDX小鼠模型中具有優(yōu)異的療效；TYK-01054還在Fat1基因截短的HNSCC PDX腫瘤小鼠模型中表現(xiàn)出了顯著的功效。其它臨床前研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)。YAP/TAZ/TEAD 信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)可能是對(duì)各種靶向療法和化療產(chǎn)生內(nèi)在和獲得性耐藥的主要機(jī)制[6]。FDA 批準(zhǔn)的間接阻斷 YAP/TAZ 激活或 YAP/TAZ 關(guān)鍵下游靶點(diǎn)的藥物在臨床上已顯示出降低治療耐藥性的結(jié)果[6]。因此，直接抑制YAP/TAZ/TEAD 信號(hào)通路的小分子口服候選藥物TYK-01054將有可能為出現(xiàn)耐藥的腫瘤患者帶來(lái)切實(shí)的希望。
References：
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2. Huang J, Wu S, Barrera J, Matthews K, Pan D. The Hippo signaling pathway coordinately regulates cell proliferation and apoptosis by inactivating Yorkie, the Drosophila Homolog of YAP. Cell. 2005;122(3):421-34.
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4.Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M. The biology of YAP/TAZ: hippo signaling and beyond. Physiol Rev. 2014;94(4):1287-312.
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6.Nguyen CDK, Yi C. YAP/TAZ Signaling and Resistance to Cancer Therapy. Trends Cancer. 2019 May;5(5):283-296. doi: 10.1016/j.trecan.2019.02.010. Epub 2019 Mar 27. PMID: 31174841; PMCID: PMC6557283.
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