2024年4月10日，在4月5日-4月10日舉辦的第115屆美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)期間，由阿斯利康和第一三共共同開發(fā)的優(yōu)赫得®（通用名：德曲妥珠單抗T-Dxd,DS-8201）治療經(jīng)治的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的II期DESTINY-Lung05臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（摘要號(hào)：CT248/7）首次公布。結(jié)果顯示，經(jīng)獨(dú)立中央審查（ICR）評(píng)估，主要研究終點(diǎn)——客觀緩解率（ORR）達(dá)到58.3%（95% CI：46.1- 69.8）；德曲妥珠單抗5.4mg/kg在中國HER2m轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中顯示出有臨床意義的、持久的療效和可控的安全性。結(jié)果與DESTINY-Lung02和已知的安全性一致，支持其在中國人群中的應(yīng)用。

       肺癌是我國發(fā)病率和死亡率第一的惡性腫瘤[1]。雖然近幾年來靶向和免疫治療顯著改善了肺癌患者的生存期，但仍有一部分患者無法從中獲益。HER2是腫瘤治療的經(jīng)典靶點(diǎn)，非小細(xì)胞肺癌患者中HER2改變包括基因突變（2%-4%）、基因擴(kuò)增（10%-20%）和蛋白過表達(dá)（6%-35%），HER2突變主要通過下一代測序（NGS）基因檢測發(fā)現(xiàn)[2]。在亞洲患者中，中國患者的HER2突變發(fā)生率為4.3%[3]。既往HER2突變非小細(xì)胞肺癌被按照驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌的模式進(jìn)行治療，但是化療或免疫治療的免疫療法的療效并不理想[4]。所以對(duì)于這類患者亟需更優(yōu)療效的藥物延長生存期并改善其預(yù)后。

       德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的新型抗體偶聯(lián)（ADC）藥物，在DESTINY-Lung02 II期臨床試驗(yàn)中，超過60%的患者為亞洲人群（5.4和6.4 mg/kg組分別有61.8%和60.0%的亞洲患者入組），結(jié)果顯示亞洲人群與總?cè)巳壕哂幸恢芦@益趨勢，該研究結(jié)果進(jìn)一步夯實(shí)了德曲妥珠單抗在HER2突變晚期NSCLC中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位[5]。基于DESTINY-Lung02的陽性結(jié)果，德曲妥珠單抗已先后獲得美國和歐盟的批準(zhǔn)上市，成為全球首 個(gè)用于治療HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的靶向藥物，并獲得美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南的一致推薦[6],[7],[8]。鑒于HER2突變在亞洲非小細(xì)胞肺癌患者中突變的發(fā)生率更高，評(píng)估德曲妥珠單抗在亞洲非小細(xì)胞肺癌人群中的治療價(jià)值非常重要。

       DESTINY-Lung05研究是一項(xiàng)在中國開展的開放性、單臂、多中心的DESTINY-Lung02橋接研究，共納入72例HER2突變的經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者，旨在評(píng)估德曲妥珠單抗5.4mg/kg在至少接受一線藥物治療期間或治療之后疾病進(jìn)展、攜帶HER2 19/20號(hào)外顯子突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性。經(jīng)ICR評(píng)估的主要研究終點(diǎn)客觀緩解率（ORR）為58.3%（95% CI: 46.1,69.8）；疾病控制率（ DCR）為91.7%（95% CI:82.7,96.9）； 12個(gè)月的PFS率為55.1%（95% CI:41.4,66.8）。ICR評(píng)估的PFS未達(dá)到，經(jīng)研究者評(píng)估的中位無進(jìn)展生存期為10.8個(gè)月（95% CI: 7.2,NE）。研究結(jié)果證實(shí)了德曲妥珠單抗在中國HER2突變的晚期肺癌患者中具有顯著的抗腫瘤活性，與總體人群、亞洲亞組人群的獲益趨勢一致，且安全性可控可管理。

       DESTINY-Lung05研究的首席研究者、吉林省癌癥中心主任、吉林省肺癌診療中心主任、國際肺癌聯(lián)盟（IASLC）罕見腫瘤專委會(huì)委員程穎教授表示："此次公布的DESTINY-Lung05研究數(shù)據(jù)證實(shí)了中國患者使用5.4mg/kg德曲妥珠單抗進(jìn)行治療，可實(shí)現(xiàn)更好的風(fēng)險(xiǎn)-獲益平衡。這不僅開啟了中國肺癌抗HER2治療時(shí)代，而且對(duì)中國HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療極具指導(dǎo)意義，增強(qiáng)了我國臨床醫(yī)生對(duì)治療這類患者的信心，期待該方案能夠盡快應(yīng)用于臨床，改變當(dāng)前肺癌的治療格局，給更多患者帶來希望。"

       阿斯利康中國副總裁、腫瘤業(yè)務(wù)肺癌事業(yè)部負(fù)責(zé)人張凌燕表示："非常高興看到DESTINY-Lung05的研究結(jié)果為德曲妥珠單抗在中國患者中的應(yīng)用提供了新的循證證據(jù)，這意味著中國HER2突變晚期肺癌患者能從這種治療方案中獲得顯著生存獲益，而這也更加堅(jiān)定了我們通過持續(xù)不斷的研發(fā)創(chuàng)新，在常見/少見驅(qū)動(dòng)基因突變及驅(qū)動(dòng)基因陰性、可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌圍術(shù)期治療、三期不可切除非小細(xì)胞肺癌、局限期和廣泛期小細(xì)胞肺癌等多個(gè)肺癌治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破的決心，以及使患者獲得高質(zhì)量長生存的雄心。期待德曲妥珠單抗這一創(chuàng)新治療方案在中國早日獲批，豐富我國HER2突變晚期肺癌患者的治療選擇。"

       關(guān)于HER2突變非小細(xì)胞肺癌

       肺癌是全球第二大常見腫瘤，2020年超過兩百萬患者確診為這一疾病[9]。對(duì)于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者而言，疾病預(yù)后尤其差，只有約8%的患者在確診后可以生存五年以上[10]。

       HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，表達(dá)于多種腫瘤表面，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌。某些HER2基因改變（稱為HER2突變）已在非鱗非小細(xì)胞肺癌患者中確定為獨(dú)特的分子靶點(diǎn)，在此類肺癌中約占2-4%[11],[12]。

       雖然HER2基因突變可以發(fā)生在一系列患者中，但更常見于年輕、女性和從未吸煙的非小細(xì)胞肺癌患者[13]。HER2基因突變與癌細(xì)胞生長和不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，且腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增加[14]。

       盡管抗HER2治療在乳腺癌和胃癌中的地位已經(jīng)確立，但在美國加速批準(zhǔn)德曲妥珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2突變的NSCLC之前，還沒有獲批用于非小細(xì)胞肺癌的HER2靶向療法[15]。下一代測序（NGS）已用于鑒定HER2（ERBB2）突變[16]。

       關(guān)于DESTINY-Lung02

       DESTINY-Lung02是一項(xiàng)全球隨機(jī)II期試驗(yàn)，旨在評(píng)估德曲妥珠單抗治療HER2m不可切除和/或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的安全性和療效，這些患者在接受至少一種抗癌治療方案（必須包含鉑類化療）期間或之后發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展?；颊甙?:1隨機(jī)接受德曲妥珠單抗5.4mg/kg(n=102)或6.4mg/kg(n=50)。

       該試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是經(jīng)BICR評(píng)估的確定的ORR。次要終點(diǎn)包括由研究者以及BICR評(píng)估的確認(rèn)的疾病控制率DCR、DoR、PFS、OS和安全性。DESTINY-Lung02試驗(yàn)在亞洲、歐洲和北美在內(nèi)的多地招募了152名患者。有關(guān)試驗(yàn)的更多信息，請?jiān)L問ClinicalTrials.gov（NCT05246514）。

       關(guān)于DESTINY-Lung05

       II期DESTINY-Lung05研究（NCT05246514）是一項(xiàng)在中國開展的開放性、單臂、多中心的DESTINY-Lung02橋接研究。該項(xiàng)研究由吉林省腫瘤醫(yī)院作為牽頭單位，共納入72例HER2突變經(jīng)治NSCLC患者。旨在評(píng)估德曲妥珠單抗5.4mg/kg在至少接受一線藥物治療期間或治療之后疾病進(jìn)展、攜帶HER2 19/20號(hào)外顯子突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC中國患者中的療效和安全性。主要終點(diǎn)為ICR評(píng)估的ORR，次要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的ORR，研究者和ICR評(píng)估的DCR、DoR、PFS、OS和安全性等。

       關(guān)于德曲妥珠單抗

       德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的ADC。德曲妥珠單抗采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中領(lǐng)先的ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺(tái)中最 先進(jìn)的項(xiàng)目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。

       基于DESTINY-Breast03試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在50多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于既往在轉(zhuǎn)移階段接受過（或一種或多種）抗HER2治療方案，或在新輔助治療期間或輔助治療之后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。

       基于DESTINY-Breast04試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在40多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2-low（IHC 1+或IHC 2+/ISH陰性）乳腺癌的成人患者，這些患者在轉(zhuǎn)移階段中接受過一次全身治療或在完成輔助化療期間或六個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)。

       基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的突破性成果，德曲妥珠單抗（5.4 mg/kg）治療HER2突變NCSLC的適應(yīng)證已先后獲得美國FDA、日本和歐盟的批準(zhǔn)，成為首 個(gè)獲批用于HER2突變非小細(xì)胞肺癌的藥物，并且NCCN、ASCO、CSCO等國內(nèi)外權(quán)威指南共識(shí)均推薦德曲妥珠單抗作為經(jīng)治HER2突變晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)中對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述。基于DESTINY-Gastric01和/或DESTINY-Gastric02試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在30多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于治療接受過以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后進(jìn)展的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。

       關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計(jì)劃

       評(píng)估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發(fā)計(jì)劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行，聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

       參考文獻(xiàn)

       1. Zheng R, Zhang S, Zeng H, et al.. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9. doi: 10.1016/j.jncc.2022.02.002

       2. Nützinger J, Bum Lee J, Li Low J, Ling Chia P, Talisa Wijaya S, Chul Cho B, Min Lim S, Soo RA. Management of HER2 alterations in non-small cell lung cancer - The past, present, and future. Lung Cancer. 2023 Sep 28;186:107385.

       3. Wen S, Dai L, Wang L, et al. Genomic Signature of Driver Genes Identified by Target Next-Generation Sequencing in Chinese Non-Small Cell Lung Cancer. Oncologist. 2019 Nov;24(11):e1070-e1081.

       4. 斯錦棐,等. HER2基因突變晚期非小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展[J]. 腫瘤藥學(xué). 2023; 13(4): 395-406

       5. Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Asian patients (Pts) with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2; ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Subgroup analysis of DESTINY–Lung02 (DL-02). 2023 ESMO Asia 510MO.

       6. FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung.

       7. NCCN Guideline non-small cell lung cancer V4.2022

       8. CSCO 非小細(xì)胞肺癌診療指南（2023版）

       9. WHO. International Agency of Cancer Research. Cancer Today. 2020. Available at: https://gco.iarc.fr/today/home. Accessed September 2022.

       10. American Cancer Society. Lung Cancer Survival Rates. Available at: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. Accessed September 2022.

       11. Liu S, et al. Targeting HER2 Aberrations in Non–Small Cell Lung Cancer with Osimertinib. Clin Cancer Res. 2018;24(11):2594-2604.

       12. Riudavets M, et al. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021;6(5):100260.

       13. Pillai RN, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;123:4099-105.

       14. Offin M, et al. Frequency and Outcomes of Brain Metastases in Patients With HER2-Mutant Lung Cancers. Cancer. 2019;125:4380-7.

       15. Zhou J, et al. Clinical outcomes of patients with HER2-mutant advanced lung cancer: chemotherapies versus HER2-directed therapies. Ther Adv Med Oncol. 2020;12.

       16. Hechtman J, et al. The Past, Present, and Future of HER2 (ERBB2) in Cancer: Approaches to Molecular Testing and an Evolving Role in Targeted Therapy. Cancer Cyto. 2019;127(7):428-431.