1. 16.3萬美元漸凍癥療法等同于安慰劑

       本來就缺乏有效療法的ALS（Amyotrofisk lateral sklerose，肌萎縮側(cè)索硬化癥）患者群體遭受重創(chuàng)。Amylyx Pharmaceuticals 3月8日聲明，他們的ALS 的藥物 Relyvrio 在一項大型臨床試驗中未能為患者帶來任何益處。這一結(jié)果令人震驚，目前Amylyx正在考慮自愿從市場上撤回該批準(zhǔn)藥物。Amylyx 的聯(lián)合創(chuàng)始人兼聯(lián)合首席執(zhí)行官Justin Klee稱 ，"這個結(jié)果對我們來說真的很艱難，對但對 ALS 患者及其家人來說更難接受"。

       ALS是是一種進行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，就是俗稱的"漸凍癥"。它主要影響人體的運動神經(jīng)元，導(dǎo)致肌肉無法正常運作。這一疾病還會損害患者的神經(jīng)系統(tǒng)，影響他們的肌肉控制能力，最終導(dǎo)致肌肉萎縮和功能喪失。ALS通常會導(dǎo)致肌肉無力、肌肉萎縮、肌肉痙攣、運動障礙、語言障礙和呼吸困難等癥狀。由于神經(jīng)系統(tǒng)的受損，ALS最終會導(dǎo)致患者失去對肌肉的控制，最終可能導(dǎo)致癱瘓和生命危險。巴薩前主教練胡安-溫蘇埃 (Juan Unzue)、前美式足球明星Steve Gleason、上世紀(jì)二三十年代風(fēng)靡全美的棒球明星Lou Gehrig、理論物理學(xué)家史蒂芬-霍金（Stephen Hawking），罹患的都是這種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

       2022年9月獲得FDA批準(zhǔn)的Relyvrio，曾經(jīng)給黑暗中的ALS患者和他們的家屬帶去過一線光明，但陽光僅僅照耀了一年半的時間，希望的大門就對ALS患者再次無情關(guān)閉。

       Relyvrio的上市是通過加速批準(zhǔn)的途徑實現(xiàn)的。這款每年16.3萬美元的藥物是通過一項為期 24 周的小型研究獲得FDA加速批準(zhǔn)的。在Relyvrio的研究中，接受 Amylyx 藥物的患者在 48 分 ALS 癥狀量表上的表現(xiàn)比服用安慰劑的患者好約兩分。FDA 最初對 Amylyx 的支持證據(jù)持悲觀觀點，但在2022年9月份的一場公開聽證會上戲劇性地改變了態(tài)度。FDA的神經(jīng)病學(xué)負(fù)責(zé)人承諾，鑒于對新的 ALS 治療的迫切需要，對Relyvrio采用"最廣泛的監(jiān)管靈活性"。雖然當(dāng)時的數(shù)據(jù)就已經(jīng)模棱兩可，但鑒于巨大的未滿足度和迫切需要ALS新藥的情況，并且在 ALS 患者和倡導(dǎo)者的大力敦促下，F(xiàn)DA最終批準(zhǔn)了該藥物。之前ALS 患者和倡導(dǎo)者強烈支持 Relyvrio 的批準(zhǔn)，他們認(rèn)為FDA 沒有像對待阿爾茨海默病和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥那樣靈活對待ALS療法。加拿大監(jiān)管機構(gòu)于 2022年6 月批準(zhǔn)了 Amylyx 的藥物，這也加大了 FDA在審批這款藥物時的壓力。

圖片來源：Everydayhealth

       美國約有2萬人罹患 ALS，而且每年診斷出 5000 例新病例。雖然基因突變和環(huán)境因素被認(rèn)為發(fā)揮了作用，但ALS的病因尚不完全清楚。Relyvrio（sodium phenylbutyrate and taurursodiol）是一種口服固定劑量聯(lián)合療法，用于治療 ALS 成人患者，由Amylyx Pharmaceuticals開發(fā)，于2022年9月29日得到了FDA的批準(zhǔn)。Relyvrio 可以作為單一療法或與現(xiàn)有批準(zhǔn)的治療方法一起服用。Relyvrio含有 2 種簡單的有效成分：苯丁酸鈉sodium phenylbutyrate和?；撬岫紅aurursodiol。它們的聯(lián)合療法被認(rèn)為有助于減緩ALS導(dǎo)致的身體機能喪失，但不能治愈 ALS，也不能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷或肌肉無力。Relyvrio通過減緩或預(yù)防運動神經(jīng)元細(xì)胞死亡來減緩疾病進展。Relyvrio靶向ALS運動神經(jīng)元中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 和線粒體。ER 和線粒體是通過線粒體膜相連的，兩者在維持神經(jīng)元健康和存活方面都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在美國之前批準(zhǔn)的治療 ALS 的藥物中，只有 1995 年批準(zhǔn)的riluzole可以幫助患者延長壽命，但也只能延長幾個月。2017 年批準(zhǔn)的第二種藥物edaravone，可減緩 ALS 的進展。2023年4月25日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) Qalsody（tofersen）用于治療與超氧化物歧化酶 1（SOD1）基因（SOD1-ALS）突變相關(guān)的肌萎縮側(cè)索硬化癥患者。Qalsody 是一種反義寡核苷酸，靶向 SOD1 mRNA ，可以減少 SOD1 蛋白的合成。大約 2% 的 ALS 病例與 SOD1 基因突變有關(guān)，美國的SOD1-ALS患者人數(shù)不到500名，屬于超罕見疾病。

       在獲得加速批準(zhǔn)之后，Amylyx Pharmaceuticals明確表示，如果上市后驗證研究失敗的話，他們將撤回Relyvrio。不同于很多開發(fā)商拖延的策略，Amylyx很快推動了Relyvrio的上市后研究。在這項664 名 ALS 患者參加的 3 期研究PHOENIX中，Relyvrio 在 ALS 功能評定量表（衡量執(zhí)行日常生活任務(wù)、行走、呼吸、說話和吞咽的能力）方面未能優(yōu)于安慰劑。Amylyx沒有提供這項研究得詳細(xì)結(jié)果，但表示p-value為0.67，遠(yuǎn)高于設(shè)定的顯著性水平α （0.05），這表明 Relyvrio從統(tǒng)計學(xué)的角度來看與安慰劑沒有顯著性區(qū)別。除了主要臨床終點之外，Relyvrio上市后研究的次要終點，即患者報告的生活質(zhì)量、呼吸功能或生存率的改善也都沒有實現(xiàn)。

       鑒于目前的負(fù)面結(jié)果，Amylyx 打算在接下來的八周內(nèi)與 ALS 社區(qū)和監(jiān)管機構(gòu)進行對話，以就該藥物的未來做出"明智的決定"。Amylyx 的另一位聯(lián)合首席執(zhí)行官 Josh Cohen 表示，可能會選擇將Relyvrio Relyvrio 從市場撤出，這符合 ALS 患者的最大利益。除美國外，Relyvrio還在加拿大獲得批準(zhǔn)。

       即使 Relyvrio 仍然留在市場上，醫(yī)生也不太可能繼續(xù)給 ALS 患者開這種藥，保險公司也不會提供報銷。 此次挫折將嚴(yán)重影響 Amylyx 的財務(wù)狀況。Relyvrio 每年的成本為 16.3萬 美元，去年為Amylyx創(chuàng)造了 3.81 億美元的銷售額和 4900 萬美元的利潤。

       2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)療法監(jiān)管審批的復(fù)雜性

       中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病監(jiān)管審批的挑戰(zhàn)性體現(xiàn)在多個方面：

       • 復(fù)雜的疾病機制：中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理機制通常非常復(fù)雜，涉及多種神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)通路的異常。這使得開發(fā)治療這些疾病的藥物變得具有挑戰(zhàn)性，因為需要更深入地了解疾病的生物學(xué)機制。

       • 缺乏有效的治療方法：許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病目前仍缺乏有效的治療方法，例如阿爾茨海默病、帕金森病和運動神經(jīng)元疾?。ㄈ鏏LS）。因此，開發(fā)新的治療方法并使其通過監(jiān)管審批過程是一項挑戰(zhàn)。

       • 臨床試驗的復(fù)雜性：由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的復(fù)雜性和患者病情的多樣性，設(shè)計和執(zhí)行臨床試驗可能變得復(fù)雜。需要考慮到疾病的進展速度、病情的測量方法以及臨床終點的選擇等因素。

       • 長期的療效和安全性監(jiān)測：由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病通常是慢性疾病，因此需要對藥物的長期療效和安全性進行持續(xù)監(jiān)測。這可能需要進行長期的后續(xù)研究，以確保藥物的持續(xù)安全性和有效性。

       FDA在加速批準(zhǔn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病治療方法時可能引發(fā)一些爭議，這些爭議主要集中在以下幾個方面：

       • 證據(jù)的充分性： 加速批準(zhǔn)通常需要基于較小規(guī)模的臨床試驗數(shù)據(jù)所作出決定，這可能導(dǎo)致對治療效果和安全性的證據(jù)不足。一些人擔(dān)心，減速批準(zhǔn)可能會導(dǎo)致藥物在上市后出現(xiàn)未知的安全問題，或者治療效果被過度夸大。

       • 缺乏長期數(shù)據(jù)： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的長期效果通常需要更長時間的觀察和研究，但加速批準(zhǔn)可能會導(dǎo)致缺乏足夠的長期數(shù)據(jù)。因此，人們擔(dān)心，一些藥物可能在長期使用后出現(xiàn)不良反應(yīng)或失效。

       • 臨床試驗設(shè)計的復(fù)雜性： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗可能會面臨復(fù)雜的設(shè)計問題，包括疾病進展的不確定性、臨床終點的選擇以及對比治療的選擇等。這可能會增加臨床試驗的成本和時間，并使加速批準(zhǔn)變得更加困難。

       • 患者的期望和需求： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病對患者生活質(zhì)量的影響通常較大，因此患者和家屬可能對新的治療方法抱有很高的期望。然而，加速批準(zhǔn)可能會導(dǎo)致一些患者過度期待，而實際上藥物的效果可能不如預(yù)期。

       • 監(jiān)管的透明度和公開性： 一些人擔(dān)心，加速批準(zhǔn)可能會導(dǎo)致監(jiān)管審批過程的透明度和公開性不足。他們擔(dān)心，一些藥物可能會通過不充分的審查過程獲得批準(zhǔn)，從而使公眾對藥物的安全性和有效性產(chǎn)生疑慮。

       3. FDA是否應(yīng)該反思其監(jiān)管靈活性？

       Relyvrio的案例是FDA在監(jiān)管中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見疾病過程中表現(xiàn)出"過度"靈活性而遭受的反作用力。盡管它在獲批前的臨床數(shù)據(jù)晦暗不明，如果放在一般性的疾病上，獲批概率極低。但正是出于ALS巨大的未滿足屬性，以及患者和倡導(dǎo)者群體的壓力之下，F(xiàn)DA才給了Relyvrio"混沌初開"的上市條件。這種特殊通道在中樞系統(tǒng)疾病療法批準(zhǔn)上造成的監(jiān)管爭議，Relyvrio不是第一次，也很有可能不是最后一次。今年年初鬧得沸沸揚揚的阿爾茨海默病單抗藥物Aduhelm撤市，就是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病加速審批后的"窮途而哭"。Aduhelm在2021年6月頂著巨大的爭議獲得了FDA的批準(zhǔn)，憑借的是替代終點β-amyloid蛋白的清除率，但實際的臨床效果卻飽受爭議。最終在今年1月31日被開發(fā)商渤健主動撤出市場，上演了一出"其興也勃焉，其亡也忽焉"的藥史大劇。如今Relyvrio重蹈覆轍，雖然它當(dāng)初的上市并沒有引發(fā)類似于Aduhelm那樣大的爭議，卻殊途同歸地遭遇了失敗。值得注意的是，Aduhelm并沒有完成上市后驗證性研究，而是渤健頗有些知難而退地選擇主動撤市，而Relyvrio則是在上市后研究的III期試驗中遭受了失敗。

       未滿足的醫(yī)療條件是FDA加速批準(zhǔn)這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法的重要原因。Aduhelm面對的適應(yīng)癥阿爾茨海默病，在2020年擁有全球5500萬患者，但并沒有行之有效的療法，因此在Aduhelm出現(xiàn)時，F(xiàn)DA在監(jiān)管審批時表現(xiàn)出了非同尋常的靈活性，不僅接受了β-amyloid蛋白清除率這個替代終點，而且在專家咨詢委員會以壓倒性否決這款藥物之后，依然冒天下之大不韙地批準(zhǔn)了Aduhelm。然而這款依靠FDA蔭護加速批準(zhǔn)上市的藥物，在還沒有完成上市后驗證性研究的情況下就"歸彼大荒"而去，為FDA過度靈活的加速批準(zhǔn)增加了一個鮮活的反面案例。

       約翰·霍普金斯大學(xué)布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)專家Caleb Alexander曾經(jīng)在FDA的咨詢委員會任職，負(fù)責(zé)權(quán)衡Relyvrio的數(shù)據(jù)，他認(rèn)為這款A(yù)LS藥物當(dāng)初就不應(yīng)該獲得加速審批。Alexander表示，"FDA 需要更仔細(xì)地傾聽自己的審查人員的意見。對這種藥物數(shù)據(jù)進行仔細(xì)衡量和統(tǒng)計，并且非常清楚地表明它不符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)。"

       但也有對于Relyvrio事件的從出現(xiàn)不以為然，認(rèn)為"青山遮不住，畢竟東流去"。公共利益醫(yī)學(xué)中心主席 Peter Pitts 表示，F(xiàn)DA 的"靈活"政策正在發(fā)揮作用，Relyvrio 案不應(yīng)改變這一政策。Pitts認(rèn)為，"FDA不需要更加謹(jǐn)慎"，允許罕見疾病藥物更快地進入市場自然意味著 FDA 更加依賴上市后數(shù)據(jù)。"事后諸葛亮"并不影響這個政策，發(fā)生上市后研究失敗是必然而然的事情。Pitts說："這些藥物通常被證明是有效的。雖然Relyvrio根本沒有達(dá)到預(yù)期的功效，但沒有人因此受害。但如果上市后驗證性研究通過，每個人都將成為贏家。如果沒有，那么藥物就應(yīng)該退市。這是運作加速批準(zhǔn)的必然現(xiàn)象。"馬薩諸塞州總醫(yī)院神經(jīng)科醫(yī)生Cudkowicz則擔(dān)心，更加保守的 FDA 將阻礙 ALS 藥物的開發(fā)。

       針對Relyvrio現(xiàn)象，生物倫理學(xué)家Fernandez Lynch對國會目前正在審議的一項名為Promising Pathway Act的法案提出了反對意見，該法案將創(chuàng)建一個滾動的實時審批途徑，加快罕見和嚴(yán)重疾病患者獲得新藥的速度。Lynch認(rèn)為，Promising Pathway Act法案得到了許多Relyvrio倡導(dǎo)者的支持，這恰好說明了這項法案的不恰當(dāng)之處。Lynch說，"Relyvrio是一個很好的例子，它說明了為什么早期數(shù)據(jù)作為審批標(biāo)準(zhǔn)這種做法令人擔(dān)憂的地方。早期看起來不錯的數(shù)據(jù)和結(jié)果可能最終會失敗。我們必須非常小心，不要過快地批準(zhǔn)那些被認(rèn)為是有前途的藥物。"

       FDA在審查過程中通常不會關(guān)注藥物的成本效應(yīng)，但仍然有一些醫(yī)生對于Relyvrio 給患者帶來的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)表示不值。Amylyx 每年為Relyvrio收取16.3萬美元的費用，但Relyvrio實際上由兩種成分簡單的小分子物質(zhì)苯丁酸鈉sodium phenylbutyrate和牛磺酸二醇taurursodiol組成，其中牛磺酸二醇是一種廉價的營養(yǎng)補充劑，屬于?；撬犷愃莆?，通常被用作消化助劑和肝臟支持，有時作為營養(yǎng)補充劑出現(xiàn)。對此Johns Hopkins大學(xué)的Rothstein說："患者遭受了完全荒謬的價格的打擊。"Fernandez Lynch表示，Amylyx 能夠?qū)elyviro這種根據(jù)模棱兩可數(shù)據(jù)批準(zhǔn)的藥物收取"荒謬的高價"，而且是在效果尚不明確的情況下，這個問題需要正視。Lynch說："據(jù)我了解，公司投入了大量資金。這需要承擔(dān)風(fēng)險，創(chuàng)新很重要。但令我震驚的是，他們?nèi)ツ暝谶@款藥物上實現(xiàn)了近 5000 萬美元的利潤。"

       4. 物極必反，F(xiàn)DA罕見召開AdComm會議

       雖然在Aduhelm和Relyvrio的加速審批上表現(xiàn)出了高度的靈活性，但在經(jīng)歷了多次加速批準(zhǔn)導(dǎo)致的失敗案例之后，F(xiàn)DA開始"反者，道之動"般地表現(xiàn)出了監(jiān)管決定的猶豫。這一點在針對禮來的阿爾茨海默單抗藥物Donanemab的監(jiān)管決定上表現(xiàn)得非常明顯。盡管外部人士預(yù)計Donanemab本月就可以修成正果獲得FDA的批準(zhǔn)，但FDA卻在這個關(guān)口罕見地表示，需要召開咨詢委員會會議來會審Donanemab，以決定這款藥物是否可以獲批。

       Donanemab在它的3 期試驗中已經(jīng)取得了成功。與安慰劑相比，使用Donanemab的患者，其阿爾茨海默病的進展速度平均減緩了 35%。FDA在向禮來透露的消息中表示，他們將召開咨詢委員會會議來審查Donanemab試驗，希望進一步了解與評估Donanemab安全性和有效性，包括接受Donanemab的患者的安全性，以及其獨特的III期研究的試驗設(shè)計對于療效所產(chǎn)生的影響。

       盡管 donanemab和之前獲批的阿爾茨海默病療法leqembi的有效性數(shù)據(jù)彰顯著它們與Aduhelm的不同之處，但安全性仍然值得警惕。這些針對淀粉樣蛋白的藥物會產(chǎn)生一種稱為 ARIA 的副作用，這種副作用會導(dǎo)致腦腫脹和出血，在極少數(shù)情況下可能致命。Leqembi 有一個黑框警告，而在禮來對 donanemab 的關(guān)鍵研究中，37% 的接受該藥物治療的參與者出現(xiàn)了與 ARIA 相關(guān)的副作用，其中 3 名患者死亡。

       總結(jié)

       中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病對監(jiān)管機構(gòu)加速批準(zhǔn)的挑戰(zhàn)是一個復(fù)雜而多方面的問題。這些挑戰(zhàn)涉及到疾病的復(fù)雜性、臨床試驗的設(shè)計與執(zhí)行、臨床終點的選擇以及生物標(biāo)志物的驗證等方面。要克服這些挑戰(zhàn)，需要跨學(xué)科的合作與長期的努力。加速批準(zhǔn)新藥對于患者和醫(yī)療社區(qū)來說是至關(guān)重要的，因此監(jiān)管機構(gòu)、學(xué)術(shù)界、醫(yī)藥行業(yè)和患者團體需要共同努力，以尋找更有效的方法來加速中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物的研發(fā)和批準(zhǔn)過程，更好地滿足患者的需求。

       Ref.

       Garde, D. FDA approves ALS drug from Amylyx, giving patients a much-needed treatment option. STAT. 29. 09. 2022.

       Feuerstein, A. In stunning outcome, Amylyx's ALS drug fails large clinical trial. STAT.

       Joseph, A. In surprise move, FDA calls for advisory committee on Lilly's Alzheimer's drug. STAT. 08. 03. 2024.

       Feuerstein, A. et al. Amylyx ALS drug failure leaves patients, advocates, and researchers reeling - and wondering what's next. STAT. 08. 03. 2024.