2024年3月11日，F(xiàn)DA發(fā)布了行業(yè)指南草案《早期阿爾茨海默病（AD）藥物開發(fā)》（Early Alzheimer's Disease: Developing Drugs for Treatment）；該指南草案對2018年2月發(fā)布的指南草案《Early Alzheimer's Disease: Developing Drugs for Treatment》作了修訂。該指南一經(jīng)發(fā)布，已經(jīng)引發(fā)制藥行業(yè)熱議；從事相關疾病開發(fā)的公司，給予高度關注，以判斷FDA對阿爾茨海默病早期患者藥物的審評尺度。
阿爾茨海默?。ˋD）是一種不可逆轉的、進行性的大腦疾病，主要表現(xiàn)為記憶力、計算力和語言能力等認知功能下降，以及情緒、行為障礙等，這種疾病影響著650多萬美國人。雖然阿爾茨海默病的具體病因尚不完全清楚，但其特征是大腦的變化，包括淀粉樣蛋白β斑塊和神經(jīng)原纖維纏結的形成，這些變化導致神經(jīng)元及其連接的喪失。阿爾茨海默病早期患者一般是發(fā)生在顯性癡呆癥發(fā)作之前的。
據(jù)不完全統(tǒng)計，截至目前，F(xiàn)DA共批準了十種用于阿爾茨海默病改善及診斷的藥物，其中2023年獲批的Leqembi是20年來美國FDA首次完全批準的一款阿爾茨海默病藥物。（詳見表1）：
表1 FDA批準的阿爾茨海默病療法
FDA一直致力于減輕阿爾茨海默病的負擔。該指南草案提供了FDA目前對阿爾茨海默病早期診斷標準和臨床分期的思考，提出了FDA目前對選擇早期AD受試者參加臨床試驗和選擇該人群臨床試驗終點的想法，包括使用替代終點。
阿爾茨海默病早期患者可能只有很少或者還未有認知和功能缺陷的跡象，如記憶喪失，這些癥狀通常與疾病的后期發(fā)展有關。阿爾茨海默?。ˋD）的特征性病理生理學變化通常比臨床明顯發(fā)現(xiàn)和進展早很多年甚至幾十年，是一個可分為不同階段的連續(xù)疾病過程。FDA也支持這種基于對AD病理生理學和進化的基于生物學的診斷標準，指南中將病程分為6個階段：
第1階段：患者有AD的特征性病理生理變化，但沒有臨床影響的證據(jù)。這些患者確實沒有癥狀，在敏感的神經(jīng)心理學測量中沒有主觀主訴、功能損傷或可檢測的異常。特征性病理生理變化通常通過各種生物標志物測量的評估來證明。
第2階段：AD的特征性病理生理變化和敏感神經(jīng)心理學測量可細微檢測異常，或輕度認知癥狀但無功能損害的主觀主訴。這可能被認為是輕微認知癥狀首次出現(xiàn)的過渡階段。細微功能損傷的出現(xiàn)標志著向第三階段的過渡。
第3階段：患有AD特征性病理生理變化的患者，在敏感的神經(jīng)心理學測量中通常有更明顯的可檢測異常，以及輕度但可檢測的功能損傷。這一階段的功能損傷并不嚴重，不足以診斷為顯性癡呆。這一階段大致對應"輕度認知障礙"綜合征；然而，值得注意的是，術語"輕度認知障礙"也可能包括2階段晚期或4階段早期的患者。
第4、5和6階段：顯性癡呆患者，進展為輕度、中度和重度。這一診斷是在功能損害從第3階段開始惡化時做出的。
目前人們越來越關注在疾病早期評估阿爾茨海默?。ˋD）的藥物治療，由于早期阿爾茨海默?。ˋD）的認知和功能缺陷很小或不存在，因此可能需要更長的時間才能在早期AD中建立有臨床意義的治療效果。此外，許多通常用于測量AD晚期癡呆患者（第4至第6階段）功能損害的評估工具對檢測AD早期的細微功能變化不敏感。因此，F(xiàn)DA可能會考慮對于早期階段的患者，藥物開發(fā)人員可能會考慮其他方法，包括基于認知評估的終點或替代終點，替代或替代終點可以是實驗室測量、醫(yī)學成像、體征或其他評估方式，這些評估手段本身不是具有臨床獲益的指標，但有可能預測臨床獲益的程度。
另外，在阿爾茨海默?。ˋD）早期的臨床試驗中，使用時間-事件分析方法（例如，在AD進行過程中發(fā)生有臨床意義事件的時間，比如發(fā)生某種程度的認知或日常功能有意義的損傷，可能以某些疾病階段的轉變?yōu)榇恚┩ǔＪ强山邮艿闹饕熜е笜恕?/p>
考慮使用替代終點作為主要療效衡量標準的藥物開發(fā)人員應在開發(fā)初期與FDA討論他們的計劃。FDA大力支持并鼓勵繼續(xù)研究替代終點的作用，并強調(diào)其在成功開發(fā)阿爾茨海默病早期有效治療方法方面的潛在重要性。
針對這個疾病的研究，人類已經(jīng)付出了巨大的努力并取得了一些稍微可以寬慰人心的效果。鹽酸美金剛開發(fā)時間比較早，是臨床常用的治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆的常見藥物。2020年上市的甘露特鈉膠囊(別名971)是國內(nèi)近幾年批準的治療藥物，然而對于這款藥物的治療效果，存在不同看法。
現(xiàn)在，F(xiàn)DA在2024年春天更新了這份重要指南，對于指導行業(yè)研發(fā)和推動相關藥物上市，會發(fā)揮一定的指導意義。然而針對阿爾茨海默病（AD）機理的爭議，以及治療藥物的開發(fā)注定是未來幾十年人類醫(yī)藥行業(yè)的關注焦點。
參考資料：
1- FDA官網(wǎng)
2- NMPA官網(wǎng)信息
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
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