創(chuàng)新藥的研發(fā)工作以消耗資金巨大，耗時漫長而且具有較高的失敗率而被行業(yè)稱為向死而生的工作。那些已經(jīng)獲得各國藥政機構批準的幸運兒本來就稀少，而有些產(chǎn)品即使僥幸獲得批準，如果上市后表現(xiàn)一般或者沒有完成藥政機構要求的后續(xù)研究任務，或者研究數(shù)據(jù)很不理想，也會再次被注銷。本文將匯總過去幾年美國FDA針對已上市藥品再次撤銷批準的產(chǎn)品數(shù)據(jù)，為藥界同仁參考。
第一部分：Pepaxto批準又撤市的悲慘故事
2024年2月23日，F(xiàn)DA發(fā)布了最終決定，撤銷了Pepaxto (melphalan flufenamide)的批準。該決定由FDA的CBER主任Peter Marks作為委員會負責人員來發(fā)布此消息。這也是FDA首次使用2023年頒布的修訂后的加速審批撤銷程序（《2022 年食品和藥品綜合改革法案》(FDORA)的一部分）。Pepaxto撤市理由如下：（1）作為加速批準條件進行的驗證性研究沒有證實Pepaxto的臨床獲益；（2）現(xiàn)有證據(jù)表明，Pepaxton在其使用條件下沒有被證明是安全或有效的（圖1）。
圖1 FDA對Pepaxto的最終撤銷決定（圖源FDA官網(wǎng)）
Pepaxto撤市始末
Pepaxto是Oncopeptides公司研發(fā)的一款靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC藥物，也是FDA批準的首 款抗癌多肽偶聯(lián)藥物（PDC），于2021年2月26日獲得FDA加速批準，聯(lián)合地塞米松治療R/R MM患者。藥物獲批的同時FDA要求Oncopeptides繼續(xù)開展驗證性III期OCEAN試驗。之后Pepaxto的驗證性臨床試驗OCEAN報告了令人失望的結果。該試驗不僅未能達到總生存期（OS）的臨床終點，且Pepaxto治療組患者的死亡人數(shù)比對照組更高（總體生存/風險比1.104）。FDA由此暫停了Pepaxto的試驗，之后發(fā)布了 Pepaxto 的安全警示并決定在2021年10月28日召開腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議，對Pepaxto的安全性進行評估。
未等到FDA專家會召開， 2021年10月22日，Oncopeptides宣布主動從市場撤下Pepaxto。但在2022年1月，Oncopeptides表示撤回Pepaxto退市的申請，要"與FDA密切溝通，重新審查臨床數(shù)據(jù)"。但美國監(jiān)管機構對Oncopeptides新的分析結果并不認同，Pepaxto仍需要接受審判。2022年7月20日，F(xiàn)DA再次宣布召開ODAC以對Pepaxto的受益/風險進行評估。
2022年12月7日，F(xiàn)DA遵循了專家會成員的意見，正式宣布撤銷對Pepaxto的加速批準，禁止其在市銷售。2023年8月，Oncopeptides對FDA的撤回提出了上訴。2月23日的這一決定是FDA對此上訴的回應。根據(jù)新修訂的加速審批撤銷程序，F(xiàn)DA向Oncopeptides出具了擬議撤回批準的通知、擬議撤回的解釋、會議機會以及向專員（或指定人員）提出書面上訴。Oncopeptides提交書面申訴后，并會見了專員的指定人員。
第二部分：美國市場上其他獲得批準又撤銷的藥品故事
FDA最早于1992年為了應對HIV/AIDS 危機，而設立加速批準（Accelerated Approval ,AA）。2012年加速批準寫入食品藥品安全與創(chuàng)新法案(FDASIA) 之后，加速批準的數(shù)量開始明顯增加，其中以抗腫瘤藥物為主(圖2)。
圖2 FDA加速批準的變革
加速批準（Accelerated Approval ,AA）與傳統(tǒng)批準相較而言，藥物上市的中位時間提前了3.1年，因此也成為眾多腫瘤新藥上市的主要途徑。但加速批準這種途徑在執(zhí)行過程中也有諸多爭議，主要集中在以下三個方面：替代終點的臨床獲益驗證，完成確證性研究的時間，以及驗證失敗藥物的撤市問題。
截止目前為止，F(xiàn)DA撤銷的加速批準的藥物共27種，匯總如下，供大家參考。
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藥品名稱 |
加速批準適應癥 |
加速批準日期 |
撤銷日期 |
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Pepaxto (melphalan flufenamide) |
與地塞米松聯(lián)用于治療三重難治性/復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM） |
02/26/2021 |
02/23/2024 |
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Ukoniq (umbralisib) |
既往至少接受過一種基于抗CD20的方案的復發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）成年患者 |
2/5/2021 |
5/31/2022 |
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Ukoniq (umbralisib) |
既往至少接受過三種系統(tǒng)治療的復發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成年患者 |
2/5/2021 |
5/31/2022 |
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Gavreto (pralsetinib) |
治療需要全身治療的12歲及以上晚期或轉移性ret突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)的成人和兒童患者 |
12/1/2020 |
7/20/2023 |
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Blenrep (belantamab mafodotin-blmf) |
復發(fā)或難治性(R/R)多發(fā)性骨髓瘤(MM)的成人患者，既往至少接受過四種治療，包括抗cd38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調節(jié)劑 |
8/5/2020 |
2/6/2023 |
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Keytruda (pembrolizumab) |
在基于鉑的化療和至少一種其他既往治療中或之后出現(xiàn)疾病進展的轉移性小細胞肺癌 |
6/17/2019 |
3/30/2021 |
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Tecentriq (atezolizumab) |
與紫杉醇蛋白結合治療腫瘤表達PD-L1的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性癌癥（任何強度的PD-L1染色的腫瘤浸潤免疫細胞覆蓋腫瘤面積的1%），如FDA批準的測試所確定。 |
3/8/2019 |
10/6/2021 |
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Copiktra (duvelisib) |
既往至少2次全身治療后復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成年患者的治療 |
9/24/2018 |
12/17/2021 |
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Opdivo (nivolumab) |
鉑類化療和至少一種其他療法后進展的轉移性小細胞肺癌 |
8/16/2018 |
12/29/2020 |
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Keytruda (pembrolizumab) |
適用于復發(fā)性或局部晚期或轉移性胃腺癌或GEJ腺癌患者，其腫瘤表達PD-L1[CPS≥1]，通過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的測試確定，在兩種或兩種以上先前的治療方案（包括氟嘧啶和含鉑化療）和HER2/NEU靶向治療（如適用）后疾病進展 |
9/22/2017 |
2/4/2022 |
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Opdivo (nivolumab) |
先前用索拉非尼治療的肝細胞癌 |
9/22/2017 |
7/23/2021 |
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Imfinzi (durvalumab) |
在含鉑化療期間或之后，或在新輔助或含鉑化療輔助治療的12個月內(nèi)進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌 |
5/1/2017 |
2/19/2021 |
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Tecentriq (atezolizumab) |
局部晚期或轉移性尿路上皮癌(mUC)患者，不符合含順鉑化療的條件，且其腫瘤表達PD-L1(經(jīng)FDA批準的試驗確定)，或無論PD-L1狀態(tài)如何，不符合任何含鉑化療的條件 |
4/17/2017 |
12/2/2022 |
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Imbruvica (ibrutinib) |
需要全身治療且既往接受過至少一種基于抗CD20的治療的成人邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)患者 |
1/18/2017 |
5/18/2023 |
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Lartruvo (olaratumab) |
與多柔比星聯(lián)合用于組織學亞型適合含蒽環(huán)類方案且不適于放療或手術治療的成人軟組織肉瘤患者。 |
10/19/2016 |
2/25/2020 |
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Tecentriq (atezolizumab) |
在含鉑化療期間或之后，或在新輔助或含鉑化療輔助治療的12個月內(nèi)進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌 |
5/18/2016 |
4/13/2021 |
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Farydak (panobinostat) |
聯(lián)合硼替佐米（BTZ）和地塞米松（DEX）治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者，這些患者之前至少接受過2種方案，包括BTZ和免疫調節(jié)劑。 |
2/23/2015 |
3/24/2022 |
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Zydelig (idelalisib) |
用于治療既往至少接受過2次全身治療的患者中的復發(fā)性濾泡性B細胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和既往至少接受2次全身療法的患者中復發(fā)性小淋巴細胞淋巴瘤（SLL） |
7/23/2014 |
2/18/2022 |
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Imbruvica (ibrutinib) |
既往至少接受過一次治療的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者 |
11/13/2013 |
5/18/2023 |
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Marqibo (vincristine sulfate liposomal) |
費城（PH）染色體陰性（-）ALL再次復發(fā)或更嚴重復發(fā)的成年人，或其疾病在2個或更多抗白血病治療系列后進展的成年人 |
8/9/2012 |
5/2/2022 |
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Istodax (romidepsin) |
既往至少接受過一次治療的外周T細胞淋巴瘤患者 |
6/16/2011 |
7/30/2021 |
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Oforta (fludarabine phosphate) |
適用于患有B細胞CLL的成人，其在用至少一種含標準烷基化劑的方案治療期間或之后沒有反應或進展 |
12/18/2008 |
12/31/2011 |
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Avastin (bevacizumab) |
與紫杉醇聯(lián)合治療轉移性HER2陰性乳腺癌癥未接受化療的患者 |
2/22/2008 |
11/18/2011 |
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Bexxar (tositumomab and iodine i 131 tositumomab) |
適用于未接受利妥昔單抗治療的復發(fā)或難治性低級別卵泡或轉化CD20+NHL患者 |
12/22/2004 |
10/23/2013 |
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Iressa (gefitinib) |
鉑基和多西他賽化療失敗后局部晚期或轉移性NSCLC的單一療法 |
5/5/2003 |
4/25/2012 |
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Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) |
適用于60歲或以上首次復發(fā)且不適合進行細胞毒性化療的CD33+AML患者 |
5/17/2000 |
11/28/2011 |
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Celebrex (celecoxib) |
作為常規(guī)護理的輔助手段，減少家族性腺瘤性息肉病患者中腺瘤性結腸息肉的數(shù)量 |
12/23/1999 |
6/8/2012 |
分析
從上面的這些藥品的悲慘故事，可以看出美國FDA對于藥品加速批準和撤銷的程序日趨完善，優(yōu)秀藥品獲批通道和不良藥品退出通道都非常清晰。這一點，中國NMPA應該學習，并盡快完善國內(nèi)相關的退出機制。
參考信息
1-FDA官網(wǎng)信息。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
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