1. Pill Penalty: 黑云壓城城欲摧

       藥物模態(tài)的選擇對于一款藥物的開發(fā)是首當(dāng)其沖的事情。在確定了適應(yīng)癥和其相應(yīng)的靶標之后，接下來要確定的就是開發(fā)什么樣模態(tài)的藥物，小分子、多肽還是蛋白質(zhì)，亦或細胞療法和基因療法？美國《降低通貨膨脹》法案（IRA）的推出，主觀地將藥物開發(fā)商的熱情從小分子模態(tài)藥物身上移開。因為這項法律規(guī)定，小分子藥物擁有上市后九年的定價權(quán)，九年之后可能會被收錄到美國政府藥物價格談判之中，而生物制劑的這個自我定價期間為十三年。行業(yè)內(nèi)將這個規(guī)定戲謔為"pill penalty"（藥丸懲罰，因為小分子藥物通常是以口服藥形式遞送）。

圖片來源：We Work For Health.

       美國政策制定者的這個決定在醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)引發(fā)了廣泛的討論，很多人認為，生物制藥公司開發(fā)小分子藥物的熱情將受到嚴重挫傷，他們將會把主要精力和資產(chǎn)轉(zhuǎn)向生物制劑方向。對此，政策制定者也在考量如何保持小分子與生物制劑之間的平衡，并采取了一些挽救的措施，但對于厚此薄彼的"pill penalty"的松綁真的能夠?qū)崿F(xiàn)"執(zhí)兩用中"的平衡嗎？

       毫無疑問的是，小分子藥物的商業(yè)壽命，至少在開發(fā)商眼中，相對于生物制劑是被人為縮短的。NDA申請的小分子藥物在上市后九年就可能要面對Medicare的價格談判，而BLA申請通過的生物制劑卻可以在上市后多享受四年的獨立定價權(quán)。這種內(nèi)外有別的做法從法案通過一開始就受到了行業(yè)內(nèi)的強烈抵制，大多數(shù)的生物制藥公司資產(chǎn)即包括生物制劑，也包含小分子藥物，所以很難說誰是完全站在自己的立場上抵制這項政策的。盡管很多人表達了抵制的態(tài)度，但他們也無法阻止法案的頒布，所以目前選擇的抵抗策略就是通過訴訟實現(xiàn)廢除該法案的目的。目前最 具看點的就是七家制藥巨頭（包括一些行業(yè)協(xié)會），包括諾和諾德、諾華、阿斯利康、勃林格殷格翰、強生、BMS和默沙東對于Medicare藥物價格談判的訴訟。然而最新的消息是西德克薩斯地方法院以管轄權(quán)為由駁回針對Medicare價格談判計劃的訴訟，但此事并不會因此畫上句號，訴訟還會繼續(xù)下去。需要指出的是，七巨頭這次的訴訟針對的是第一輪入選Medicare價格談判的十款藥物，而要求廢除Pill Penalty的主張將會是另外的訴訟范圍。

       2. 為什么Pill Penalty對于小分子新藥的開發(fā)是致命性的？

       在IRA出臺之前，絕大多數(shù)小分子藥物資產(chǎn)回收成本的時間大致在14年上下（還有一種說法，大多數(shù)藥物的50% 投入回收發(fā)生在上市后的10-13年），這是建立在專利和市場獨占性的組合基礎(chǔ)之上實現(xiàn)的成本回收時間表。仿制藥隨后的上市將重創(chuàng)小分子藥物市場占有率。2016 年，塔夫茨大學(xué)Joseph DiMasi 領(lǐng)導(dǎo)的團隊在Journal of Health Economics發(fā)表了一項研究，顯示 2013 年批準藥品的平均成本已達到約 28 億美元。這項研究通常被稱為"塔夫茨成本研究"。

       IRA的出臺對于小分子藥物的影響顯而易見，除非像立普妥（Atorvastatin）那樣超級重磅小分子藥物，很多小分子藥物可能無法在九年之內(nèi)就回收成本并實現(xiàn)盈利。那么那些無法自帶重磅光環(huán)的小分子資產(chǎn)，他們的開發(fā)商的動力來自于何處？應(yīng)該"自求多福"，還是"何不食肉糜"去開發(fā)生物制劑？

       3. 為什么要保護小分子開發(fā)熱情？

       小分子雖然分子體量小，但在卻是極其關(guān)鍵的藥物模態(tài)。

       小分子藥物對癌癥等難以治療的疾病具有顯著的治療效果，盡管單抗和其它模態(tài)的抗腫瘤藥物不斷開發(fā)出來，但小分子藥物仍然有著不可替代的作用，這一點從小分子抗腫瘤藥物短缺帶給全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)的壓力就可見一斑。

       除此之外，正因為分子量較小，小分子藥物才獲得了一些生物制劑無法企及的特質(zhì)，例如穿越血腦屏障抵達大腦的能力。這意味著它們在治療影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)癥（例如精神疾病、中風(fēng)、癲癇和各種神經(jīng)退行性疾病）方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

       此外，由于小分子藥物有多種藥丸形式，如片劑或膠囊，因此更容易服用，患者往往更喜歡它們。 選擇藥丸形式可以提高依從性，從而有可能使患者保持健康。

       最近的研究表明，Pill Penalty會阻礙關(guān)鍵的批準后研發(fā)，阻礙抗擊癌癥和罕見疾病的創(chuàng)新，并阻礙其他治療的進展。一項針對 2006 年至 2012 年批準的小分子藥物的研究發(fā)現(xiàn)，超過一半的小分子藥物在 FDA 最初批準后至少又獲批了一種額外的適應(yīng)癥。在這些批準后的適應(yīng)癥中，45% 在初次批準后七年以上獲得批準，63% 在批準后五年以上獲得批準。另一項研究估計，由于 IRA 危險的定價政策，未來 10 年內(nèi)多達 139 種藥物面臨無法開發(fā)的風(fēng)險。此外，預(yù)計未來 10 年推向市場的新藥數(shù)量將減少 40%。

       小分子藥物是癌癥治療手段的重要組成部分，因為它們可以口服給藥，并且可以進入細胞到達癌癥靶點。小分子口服靶向療法的作用是干擾腫瘤在全身生長和擴散的過程。批準的大多數(shù)癌癥藥物都是來自這個陣營。業(yè)內(nèi)人士分析，Pill Penalty將對抗腫瘤藥物的開發(fā)造成極為嚴重的影響。

       小分子藥物是用于治療精神疾病患者的主要藥物，因為它們具有穿越血腦屏障并且到達大腦內(nèi)部治療目標的獨特能力。82% 的擁有精神疾病藥物資產(chǎn)的公司預(yù)計 IRA 會對他們的研發(fā)項目產(chǎn)生重大影響。

       研究還估計，IRA 的Pill Penalty可能導(dǎo)致美國簡介喪失34萬2千到67萬6千個工作崗位。

       4. 仿制藥掣肘小分子藥物開發(fā)熱情

       相對于十款藥物的命運來說，小分子藥物的整體未來才是更令行業(yè)關(guān)注的事情。即便消除IRA法案涉及小分子藥物的不合理條款，"谷賤傷農(nóng)"的現(xiàn)象有可能還是會影響開發(fā)商未來開發(fā)小分子藥物的熱情。小分子藥物和生物制劑之間的差距，除了現(xiàn)有政策中獨立定價權(quán)之外，同樣令人關(guān)注還有小分子仿制藥和生物類似藥之間的區(qū)別。小分子仿制藥遵循的是1984 年制定的Hatch-Waxman 法案，生物類似藥參考的是 2010 年《平價醫(yī)療法案》。

       具體來說，生物制劑生產(chǎn)過程中有更為嚴格和更長的排他性保護期，這種保護意味著原始生物制劑在市場上享有更長的獨占期，而生物類似藥只能在一定時間后進入市場，這確保了原始生物藥制造商能夠回收其研發(fā)成本并獲得更客觀的利潤。

       從仿制藥入市的角度來看，生物類似藥進入市場的路徑更為昂貴并且更具挑戰(zhàn)性。與小分子仿制藥相比，生物類似藥的研發(fā)和生產(chǎn)通常需要更多的資金和時間。生物類似藥生產(chǎn)商需要進行更多的臨床試驗和比較研究，以證明其與原始生物藥的生物等效性。雖然生物類似藥的監(jiān)管審批并不需要那么多昂貴且漫長的臨床試驗，但相對于小分子仿制藥來說仍然道阻且長。生物仿制藥的申請通常必須包括表明其與參考生物制劑產(chǎn)品具有"生物相似性"的信息（圖1），包括：

       • 比較分析數(shù)據(jù)，支持生物類似藥與參考產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和功能相似性，并且需要評估所發(fā)現(xiàn)的任何差異的影響。

       • 動物研究：提供毒理學(xué)或藥理學(xué)信息。

       • 一項或多項臨床研究：藥理學(xué)研究表明，生物仿制藥以相同的方式在體內(nèi)移動，并且需要提供與參考產(chǎn)品相同的效果。

       • 免疫原性評估：評估患者對擬議生物仿制藥的免疫反應(yīng)。

       • 其它臨床試驗：有時候還需要比較臨床研究，以判斷臨床意義上是否存在任何不確定因素。

圖1. 生物類似藥審批過程所需分析數(shù)據(jù)。（圖片來源：FDA）

       反觀小分子仿制藥，雖然FDA也對生物等效性進行了規(guī)定，但操作起來卻非常的"精益"。FDA推薦的科學(xué)證明生物等效性的一種方法是在 24 至 36 名健康、正常的志愿者中測量仿制藥到達血液所需的時間及其在血液中的濃度。這些數(shù)據(jù)提供了小分子仿制藥的生物利用度信息，然后將這些結(jié)果與參考藥物進行比較。仿制藥必須達到與參考藥物相同的生物利用度。

       從市場吸收率的角度來看，生物類似藥在上市之后可能保持著緩慢的市場占有進度，例如修美樂的生物類似藥在上市一年多之后仍然沒有搶占到10%的市場占有率。這與保險覆蓋、醫(yī)生處方，以及患者接受程度相關(guān)。

       這些對于生物類似藥"不甚友好"的因素，反過來都是促使制藥公司開發(fā)品牌生物制劑的有利條件。

       小分子仿制藥和生物類似藥對于原始品牌藥物的影響究竟有多大？我們可以通過一個具體的事例來一探究竟。

       Lipitor（立普妥，atorvastatin，圖2）和Humira（修美樂，adalimumab）恰好代表著小分子和生物制劑兩大藥王。在修美樂叱咤風(fēng)云的最近十年中，人們已經(jīng)逐漸忘卻了當(dāng)年譬如北辰的立普妥。立普妥是一種降膽固醇藥物，曾經(jīng)是他汀類藥物的黃金標準。在修美樂登上藥王寶座之前，立普妥是醫(yī)藥領(lǐng)域一塊難以逾越的豐碑。其峰值銷售在2006年達到了將近130億美元（美國市場80億美元）的高度，其中60%來自美國。在2011年專利到期的年份，立普妥的銷售額出現(xiàn)了斷崖式的下跌，大量阿托伐他汀 (atorvastatin，立普妥有效成分) 仿制藥的上市迅速瓜分了老藥王的領(lǐng)地。2012年的全球銷售額從一年前的95.77億美元迅速下跌到39.48億美元（圖3）。輝瑞公布 2011 年第三季度（立普妥仿制藥上市之前的最后一個完整季度）立普妥營收為 14.7 億美元。到 2012 年第三季度，這一數(shù)字下降了 87%（1.92 億美元），下一季度更是降至 6100 萬美元。盡管立普妥在隨后的年份里面仍然能夠保持20億美元的年銷售額，但那大多來自于中國和其它新興市場，美國市場已經(jīng)所剩無幾。

圖2. Atorvastatin化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖3. 立普妥歷史年銷售額走勢圖。（圖片來源：Axios）

       反觀剛剛退位的藥王修美樂（阿達木單抗），其首 款生物類似藥于2023年1月上市，一年多過去，上市的九款阿達木單抗生物類似藥僅僅獲得了2%的修美樂市場。生物制劑類似藥在美國市場帶給品牌制劑的影響力，在修美樂身上表現(xiàn)得如同隔靴搔癢一般。需要指出的是，首 款阿達木單抗生物類似藥Amjevita上市的2023年1月，距離修美樂登陸美國市場已經(jīng)過去了21年。而立普妥是1996年上市的，2011年第四季度，其仿制藥就已經(jīng)登臺亮相。

圖4. 修美樂及其生物類似藥2023年下半年市場占有份額走勢圖。（圖片來源：Samsung Bioepis）

       5. 對抗Pill Penalty，還需要依靠立法

       針對IRA對于小分子藥物開發(fā)的不利因素，行業(yè)呼吁政策制定者從立法的角度進行修正。2024年1月31日，在眾議院提出的兩黨立法將把小分子的IRA價格管制豁免期從 9 年延長到 13 年，實現(xiàn)與生物制劑的同等對待。

       由眾議員 Greg Murphy, M.D. ，Don Davis和 Brett Guthrie 提出的《確保創(chuàng)新療法途徑》（EPIC，Ensuring Pathways to Innovative Cures）法案將給予小分子藥物與生物制劑相同的價格管制豁免期。BIO（生物技術(shù)創(chuàng)新組織） 臨時首席執(zhí)行官 Rachel King 表示："BIO 強烈支持這項重要立法，我們贊揚眾議員為患者所做的不懈努力，以及他們?yōu)槭姑绹蔀獒t(yī)療創(chuàng)新領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)者而做出的持續(xù)努力。" 兩黨共同推出的EPIC 法案將是消除Pill Penalty的關(guān)鍵一步。

       Ref.

       Kelly, C. PhRMA's Lawsuit Against Medicare Trips Over 'Administrative Remedy' Standard; Will Others? Pink Sheet. 14. 02. 2024.

       Review and Approval. FDA.gov.

       FDA Ensures Equivalence of Generic Drugs. FDA.gov. 21. 08. 2015.

       Herman, B. Lipitor is still churning out billions of dollars. Axios. 30. 10. 2019.

       Samsung Bioepis. Biosimilar Market Report. 4th Edition. Q1 2024.

       Vital Transformation. "IRA's Impact on the US biopharma ecosystem," 2023.

       PhRMA. "WTAS: Inflation Reduction Act already impacting R&D decisions," January 17, 2023.

       Let's Protect Patients From the Pill Penalty. Pfizer. Press Release. Retrieved on 16. 02. 2024.

       Stanford, J. Congress must fix the IRA's small molecule penalty. STAT. 06. 03. 2023.

       House moves on 'pill penalty,' R&D expensing. BIO. 01. 02. 2024.

       A cure for the 'pill penalty'. BIO. 13. 02. 2024.