EDQM作為一個(gè)國際知名的藥政機(jī)構(gòu)，除了出版歐洲藥典和器官移植的各類政策，還對擬進(jìn)入歐盟市場的原料藥進(jìn)行評估。為了對原料藥供應(yīng)商的產(chǎn)品進(jìn)行評價(jià)，EDQM推出了CEP認(rèn)證項(xiàng)目；這個(gè)項(xiàng)目過去被稱為COS認(rèn)證。隨著CEP認(rèn)證程序的成熟，認(rèn)證范圍被擴(kuò)大，從API擴(kuò)展到非活性物質(zhì)。因此，到目前為止，CEP認(rèn)證項(xiàng)目包含API和輔料這2大類物質(zhì)。

       EDQM在審評物質(zhì)生產(chǎn)商遞交的申報(bào)資料后，發(fā)現(xiàn)很多共性缺陷，因此會(huì)定期發(fā)布CEP申報(bào)資料十大缺陷，向申請人提供有價(jià)值的信息。但是在2023年之前的幾個(gè)年度，未發(fā)布類似信息。在2024年春節(jié)期間，EDQM再次發(fā)布《TOP TEN DEFICIENCIES in New Applications for Certificates of Suitability for chemical purity》，再次向各國API和輔料制造商釋放指導(dǎo)信號。筆者將匯總這些信息，相應(yīng)的解讀，希望對于中國API公司和輔料公司提供有價(jià)值的借鑒信息。

       第一部分：CEP認(rèn)證2.0版的影響

       ◆CEP2.0發(fā)展歷程

       ---2020年，EDQM發(fā)起這個(gè)項(xiàng)目；只是當(dāng)時(shí)處于疫情期間，行業(yè)關(guān)注度不高。

       ---2022年1月，CEP2.0項(xiàng)目征集意見結(jié)束。

       ---2022年10月，分為三個(gè)小組來討論。

       ---202303，EDQM發(fā)布實(shí)施文件。

       ---20230601，CEP2.0項(xiàng)目正式開始實(shí)施。

       ◆CEP2.0項(xiàng)目主要影響領(lǐng)域

       ◆需要提醒中國制藥行業(yè)關(guān)注的領(lǐng)域

       在上面表格列出的影響領(lǐng)域里面，可以看到第四個(gè)領(lǐng)域是官方數(shù)據(jù)庫的變化。根據(jù)官網(wǎng)信息，EDQM已于2023年6月19日公布了可以分享技術(shù)信息國家清單，包括巴西、加拿大、新加坡、以色列、韓國、日本、PIC/S（瑞士）、沙特阿拉伯、南非、中國臺北、澳大利亞、美國、WHO（瑞士）等。這就意味著，當(dāng)中國企業(yè)向EDQM遞交技術(shù)資料后，如果再向這些國家遞交資料，需要保持一致性。

       第二部分：過去CEP申報(bào)資料典型缺陷分布情況

       下面表格根據(jù)EDQM發(fā)布的歷年十大缺陷信息來整理匯總：

       說明和分析：

       ---上面表格中的信息，指的是這個(gè)技術(shù)缺陷和CTD申報(bào)資料對應(yīng)的章節(jié)編號。

       ---從上面內(nèi)容可以看出，針對申請人提交的申報(bào)資料，缺陷主要集中于SM選擇和雜質(zhì)控制。

       第三部分：2023年度CEP申報(bào)資料典型缺陷解析

       在2024年春節(jié)期間，EDQM再次發(fā)布《TOP TEN DEFICIENCIES in New Applications for Certificates of Suitability for chemical purity》。下面介紹這份最新的技術(shù)文件，以便中國醫(yī)藥企業(yè)理解歐盟對API的最新管理要求。

       ◆TOP 1: 3.2.S.2.2

       缺乏詳細(xì)信息和/或?qū)ζ鹗嘉锪弦牒蟮奈镔|(zhì)制造工藝描述不足（包括第S.2.3節(jié)和第S.2.4節(jié)中給出的信息之間的差異）。（占所有問題的12%）

       具體來說：

       ---對于合成工藝和半合成工藝生產(chǎn)的物質(zhì)，希望申請人提供合成工藝流程圖。所有合成中間體都應(yīng)列出，如果屬于非分離中間體，則應(yīng)放在工藝流程圖的方括號內(nèi)。

       ---在EDQM專家審核合成工藝路線時(shí)，評估員會(huì)檢查CTD申報(bào)資料的S.2.2部分、S.2.3部分和S.2.4部分中的信息是否一致。申請人應(yīng)確保所有使用的原材料（包括回收的材料）均在CTD的第S.2.2部分和 S.2.3部分進(jìn)行介紹，并且沒有錯(cuò)誤地包含任何試劑。

       ---在制造工藝的每個(gè)階段，應(yīng)詳細(xì)說明所有原材料的使用數(shù)量和批量大小。

       ---如果進(jìn)行中間體或最終物質(zhì)的混合，工藝描述應(yīng)明確說明它是按照 ICH Q7 進(jìn)行的，并且在混合之前對批次進(jìn)行了全面質(zhì)量項(xiàng)目的測試。

       ◆TOP 2: 3.2.S.2.4 and TOP 4: 3.2.S.2.3

       為控制分離的中間體（占所有問題的11%）和起始物料（占全部問題的7%）的質(zhì)量而提出的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不充分或論證不合理。

       具體來說：

       ---希望起始物料和分離中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括對特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)和總雜質(zhì)的適當(dāng)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)最后形式和雜質(zhì)的傳遞途徑來證明其合理性（這有時(shí)可能需要加標(biāo)研究）。應(yīng)討論雜質(zhì)對最終物質(zhì)質(zhì)量的任何潛在風(fēng)險(xiǎn)。

       ---EDQM評估人員期望任何主要和反復(fù)出現(xiàn)的雜質(zhì)滿足下面要求;

       a)這些雜質(zhì)將被鑒別和/或表征。

       b)將根據(jù)雜質(zhì)最終形式和雜質(zhì)傳遞途徑討論來論證合理驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

       如果建議的非特定雜質(zhì)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)比針對特定雜質(zhì)的建議的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)更寬，這應(yīng)該是有充分理由的。

       應(yīng)解決質(zhì)量平衡（含量和總雜質(zhì)測試結(jié)果的總和）的差異。如果存在差異，則應(yīng)加以解釋。

       ◆TOP 3: 3.2.S.3.2

       對最終物質(zhì)中存在潛在致突變雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估缺乏或缺乏討論。（占所有問題的7.5%）

       具體來說：

       ---CEP申請人應(yīng)根據(jù)他們對該物質(zhì)制造工藝的理解，在其申報(bào)資料中提供有關(guān)潛在致突變雜質(zhì)的具體討論。這應(yīng)該包括那些：

       a) 在制造工藝中引入的可能性（例如試劑、起始材料等）；

       b) 在最終物質(zhì)合成工藝中生成的；

       c) 來自降解產(chǎn)物的情況。

       ---此類雜質(zhì)應(yīng)根據(jù) ICH M7 在申報(bào)資料中列出和分類（1 類至 5 類）。對于致突變雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)ICH M7原則提出合適的控制策略。

       ---雜質(zhì)的毒理學(xué)關(guān)注閾值 （TTC） 應(yīng)根據(jù)ICH M7確定。對于TTC的計(jì)算，原料藥的最大日劑量 （MDD） 應(yīng)基于歐盟公開評估報(bào)告 （EPAR）、產(chǎn)品特性摘要 （SmPC） 或公認(rèn)的文獻(xiàn)，例如馬丁代爾，而適當(dāng)?shù)目山邮軘z入量應(yīng)基于ICH M7中描述的適當(dāng)使用持續(xù)時(shí)間。

       ---ICH M7指南的選項(xiàng)3對致突變雜質(zhì)的控制應(yīng)通過適當(dāng)?shù)募訕?biāo)和/或殘留研究來證明其合理性。

       ---ICH M7指南的選項(xiàng)4控制措施應(yīng)通過證明來支持，即基于對生產(chǎn)工藝的理解和對殘留雜質(zhì)水平的影響（包括雜質(zhì)最終形式和清除知識），原料藥中的雜質(zhì)水平將始終低于可接受的限度。選型4的控制可能還需要得到分析數(shù)據(jù)的支持（例如加標(biāo)和/或雜質(zhì)攜帶數(shù)量研究）。

       ◆TOP 5: 3.2.S.2.3

       從引入起始物料開始，最終物質(zhì)制造過程中使用的原材料（包括回收的物料）的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（和/或分析方法）缺乏或不充分。（占所有問題的7.1%）

       具體來說：

       ---申請人應(yīng)確保為最終物質(zhì)制造工藝中使用的所有原材料提供合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

       ---在制造工藝后期使用的原材料標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)包含寬松的標(biāo)準(zhǔn)，除非提供任何適當(dāng)?shù)睦碛伞?yīng)解決使用這些材料（包括回收的材料）對最終物質(zhì)雜質(zhì)分布的影響。

       ---如果在制造工藝中使用魚源性材料或蛋白胨，則應(yīng)滿足EDQM要求。

       ◆TOP 6: 3.2.S.2.2

       原材料的返工和回收沒有得到充分處理。（占所有問題的6.1%）

       具體來說：

       ---返工：根據(jù)歐盟《Guideline on the Chemistry of Active Substances》指南，在CEP申報(bào)資料的第3.2.S.2.2部分，CEP 申請人應(yīng)提供任何返工工藝步驟的詳細(xì)敘述性描述，并定義返工工藝的觸發(fā)因素。諸如"返工是批準(zhǔn)的步驟 X 的重復(fù)"之類的陳述不被視為適當(dāng)?shù)奶娲?/p>

       ---回收：在CTD文件第 3.2.S.2.2部分，CEP 申請人應(yīng)適當(dāng)?shù)卮_定制造工藝中材料回收的點(diǎn)，詳細(xì)描述如何回收材料，并清楚地確定它們在生產(chǎn)工藝中重新引入的位置。

       ◆TOP 7: 3.2.S.3.2

       與亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評估缺少或不足。（占所有問題的4%）

       具體來說:

       新的 CEP 申請（化學(xué)、半合成、發(fā)酵產(chǎn)品或草藥產(chǎn)品）預(yù)計(jì)將包括 ICH Q9 和 ICH M7 指南中概述的原則，以及當(dāng)前 EMA 關(guān)于亞硝胺的問答文件（包括其附錄 1）中概述的亞硝胺存在的全面風(fēng)險(xiǎn)評估。風(fēng)險(xiǎn)評估不僅應(yīng)解決制造工藝中的風(fēng)險(xiǎn)，還應(yīng)解決制造工藝中使用的材料（起始材料、試劑、新鮮溶劑和回收溶劑等）的引入以及降解物的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)適當(dāng)處理與亞硝胺的形成和攜帶有關(guān)的任何風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)考慮上述EMA問答文件。

       ◆TOP 8: 3.2.S.3.2

       未能充分說明有關(guān)物質(zhì)的來源、去向和傳遞進(jìn)入最終物質(zhì)的情況。（占所有問題的4%）

       具體來說：

       ---僅基于歐洲藥典對雜質(zhì)規(guī)定的討論通常被認(rèn)為是不夠的，關(guān)于有關(guān)物質(zhì)的討論應(yīng)涉及其他雜質(zhì)（例如起始物料、中間體、與工藝相關(guān)的雜質(zhì)和降解物）的形成、殘留和歸宿。

       ---應(yīng)解決歐洲藥典各論是否適用于控制藥典各論透明性清單中不存在的雜質(zhì)（即物質(zhì)內(nèi)部其他雜質(zhì)），建議或要求對最終物質(zhì)進(jìn)行控制（例如發(fā)現(xiàn)高于報(bào)告限度的雜質(zhì)）。

       ---在有關(guān)物質(zhì)討論的背景下，預(yù)計(jì)諸如"未檢測到"或"低于定量限"之類的陳述將得到相關(guān)方法的LOD/LOQ的支持。

       ◆TOP 9: 3.2.S.3.2

       關(guān)于殘留溶劑的討論不足。（占所有問題的4%）

       具體來說：

       ---在討論殘留溶劑時(shí)，預(yù)計(jì)諸如"未檢測到"或"低于定量限"之類的陳述將得到相關(guān)方法的LOD/LOQ的支持。

       ---應(yīng)澄清作為制造工藝的副產(chǎn)品形成的雜質(zhì)的來源，但這些雜質(zhì)也是常見的溶劑（例如乙酸、乙醇）。

       ---在相關(guān)情況下，CEP申請人應(yīng)討論第1類溶劑（例如苯/四氯化碳/1,2-二氯乙烷/1,1-二氯乙烯/1,1,1-三氯乙烷）作為其他溶劑污染物的潛在存在，并證明符合ICH Q3C指南的附件1的要求。

       ◆TOP 10: 3.2.S.2.3

       未能合理識別起始物料。（占所有問題的3.5%）

       具體來說：

       ---應(yīng)根據(jù) ICH Q11指南和相關(guān)問答文件中概述的要求來確定和選擇起始物料。建議的起始物料被認(rèn)為是可接受的并符合適用指南的原因應(yīng)在申報(bào)資料的第S.2.3部分中詳細(xì)解釋。

       ---將對最終物質(zhì)有重要結(jié)構(gòu)成分貢獻(xiàn)的物質(zhì)認(rèn)定為試劑是不可接受的。根據(jù) ICH Q11指南，此類物質(zhì)應(yīng)被確定為起始物料。       

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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