2024年1月29日，近日，由海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院程樹群教授團隊牽頭的“Adjuvant sintilimab in resected high-risk hepatocellular carcinoma: a randomized, controlled, phase 2 trial”登上國際著名醫(yī)學(xué)期刊《Nature Medicine》，引發(fā)學(xué)界高度關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，與主動監(jiān)測相比，信迪利單抗作為高復(fù)發(fā)風險肝細胞癌（HCC）的輔助治療，可顯著改善患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）。
“輔之有道”，肝癌術(shù)后輔助治療意義重大
HCC是一種具有較強侵襲性的消化系統(tǒng)腫瘤，手術(shù)切除是目前最重要的治療方式之一。但由于術(shù)后腫瘤的高復(fù)發(fā)率和高轉(zhuǎn)移率，HCC患者長期生存結(jié)果仍較差。影響患者腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素較多，如手術(shù)方式、病灶殘留、血管侵犯、HBV復(fù)制、肝硬化程度等。大量研究證實，微血管侵犯（MVI）是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高危因素，對肝癌患者術(shù)后的長期生存率有著極其重要的影響，已成為當前肝癌領(lǐng)域的研究熱點。
眾所周知，術(shù)后輔助治療是腫瘤患者行根治性治療后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的一個重要措施，其主要目的是降低腫瘤的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移和延長患者的總生存時間（OS）。在肝癌術(shù)后輔助系統(tǒng)抗腫瘤治療方面，靶向藥物、免疫治療單獨或聯(lián)合應(yīng)用的策略正在積極探索中。其中，有回顧性研究及小樣本研究發(fā)現(xiàn)，對于合并高危復(fù)發(fā)因素的HCC患者，根治性切除術(shù)后輔助酪氨酸激酶抑制劑（TKI）索拉非尼治療，有助于降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。但是，一項前瞻性Ⅲ期RCT（STORM研究）結(jié)果顯示，索拉非尼輔助治療未能延長接受根治性切除或消融治療肝癌患者的RFS和OS。上述研究結(jié)果的不一致性提示了需要進一步探索和優(yōu)化輔助治療策略，以解決肝癌患者MVI帶來的嚴峻挑戰(zhàn)。
近年來，免疫治療在HCC領(lǐng)域的探索如火如荼，其不僅能夠清除患者體內(nèi)殘留的腫瘤細胞及微轉(zhuǎn)移灶，還可以增強腫瘤患者免疫系統(tǒng)功能，在HCC合并MVI治療中具有很好的應(yīng)用前景。
脫穎而出！國際著名醫(yī)學(xué)期刊《Nature Medicine》發(fā)表中國原創(chuàng)研究成果，信迪利單抗輔助治療HCC合并MVI患者未來可期
2024年1月19日，《Nature Medicine》發(fā)表了一項隨機、對照、II期研究，旨在評估合并MVI的HCC患者行肝切除術(shù)后使用PD-1抑制劑信迪利單抗輔助治療的療效和安全性。研究納入了6家中心共213例HCC患者，其中198例符合入組標準。將198例患者按1:1隨機分配至信迪利單抗組（n=99）或主動監(jiān)測組（n=99）。其中，信迪利單抗組患者接受每3周一次靜脈給藥。主要終點為意向治療人群的RFS，關(guān)鍵次要終點包括 OS和安全性。
中位隨訪23.3個月，研究達到了預(yù)設(shè)終點。
RFS方面
數(shù)據(jù)截止時，共觀察到103例患者疾病復(fù)發(fā)或死亡，其中41例（41.4%）來自信迪利單抗組，62例（62.6%）來自主動監(jiān)測組。信迪利單抗組有36例（36.4%）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，有4例（4.0%）出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)；主動監(jiān)測組有52例（52.5%）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，10例（10.1%）出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)。
與主動監(jiān)測相比，信迪利單抗顯著延長了RFS，兩組中位RFS分別為27.7個月（95% CI 25.6個月-未達到）vs 15.5個月（95% CI 10.7-22.3個月）。與主動監(jiān)測組相比，信迪利單抗組疾病復(fù)發(fā)或死亡風險降低46.6%（HR 0.534, 95% CI 0.360-0.792；p=0.002）。信迪利單抗組的1年RFS率為76.8%，主動監(jiān)測組為55.6%；信迪利單抗組2年RFS率為62.2%，主動監(jiān)測組為36.6%。
圖2.研究RFS結(jié)果
另外，由于信迪利單抗組與主動監(jiān)測組的基線特征存在差異（信迪利單抗組MVI高?；颊邽?0.4%, 合并肝硬化患者為44.4%；主動監(jiān)測組MVI高?；颊邽?0.5%, 合并肝硬化患者為56.6%），因此研究者對生存曲線進行了調(diào)整。調(diào)整基線特征后，信迪利單抗組的RFS仍優(yōu)于主動監(jiān)測組（調(diào)整HR 0.559, 95% CI 0.376-0.831；p=0.004）。
圖3. 調(diào)整基線特征后的RFS結(jié)果
關(guān)鍵亞組RFS 結(jié)果表明，甲胎蛋白（AFP）水平>20 ng/ml的患者使用信迪利單抗的獲益更明顯。此外，即使是腫瘤直徑大于5cm，多發(fā)腫瘤或高危MVI患者也可從信迪利單抗治療中獲益。
圖4. 不同患者的亞組分析結(jié)果
OS方面
研究中，共37例死亡，其中12例（12.1%）來自信迪利單抗組，25例（25.3%）來自主動監(jiān)測組。兩組OS均尚未達到（HR 0.505, 95% CI 0.254-1.006）。信迪利單抗組的1年OS率為99.0%，主動監(jiān)測組的1年OS率為93.9%；信迪利單抗組2年OS率為87.9%，主動監(jiān)測組為78.0%。
圖5.研究OS結(jié)果
安全性方面
信迪利單抗任何級別的常見治療相關(guān)不良事件（AE）為貧血（20.6%）、發(fā)熱（17.5%）、疲勞（16.5%）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平升高（11.3%）。12.4%的患者出現(xiàn)3級或4級治療相關(guān)AE，其中最常見的是ALT水平升高（5.2%）和貧血（4.1%）。未發(fā)現(xiàn)直接歸因于信迪利單抗的死亡事件。
“燈塔引航，奮楫前行”，免疫治療不斷譜寫肝癌輔助治療新華章
與單純TKI治療相比，免疫治療可以為患者帶來更為持久的免疫應(yīng)答，這一特點讓越來越多的研究者對于免疫治療應(yīng)用于HCC輔助治療以及新輔助治療領(lǐng)域的探索產(chǎn)生興趣。從本次公布的數(shù)據(jù)來看，與主動監(jiān)測相比，信迪利單抗輔助治療的RFS增加近2倍，即使是腫瘤直徑大于5cm，多發(fā)腫瘤或高危MVI的患者也能從中獲益，并且信迪利單抗的安全性和耐受性也較好。既往有研究發(fā)現(xiàn)，與不能表達AFP的癌細胞形成的腫瘤相比，能表達AFP的腫瘤中耗竭的免疫細胞占比更高，起到免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T細胞含量也高。本研究顯示了，AFP >20 ng/ml的患者使用信迪利單抗獲益明顯。
繼IMbrave050研究之后，本研究再次證實了免疫檢查點抑制劑輔助治療HCC患者的優(yōu)勢與潛在價值。同時，該研究與IMbrave050研究也存在一些不同。首先，患者人群存在差異：IMbrave050試驗納入的是切除或消融術(shù)后有高復(fù)發(fā)風險的HCC患者；本研究則主要針對的是HCC合并MVI患者。其次，治療方式不同：IMbrave050研究采用了目前HCC的一線治療方法，即阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗，在既往研究中，PD-1抑制劑單藥治療并未表現(xiàn)出優(yōu)于索拉非尼的療效，而本研究發(fā)現(xiàn)采用PD-1抑制劑單藥治療HCC合并MVI具有較好療效。除此之外，兩項研究的藥物使用持續(xù)時間也存在差異。IMbrave050研究及其類似試驗采用了維持免疫治療1年的方法。在本研究中，考慮到患者行肝切除術(shù)后的心理和經(jīng)濟情況，研究者選擇了6個月的輔助維持方案，并顯示出了較好的治療結(jié)局。毫無疑問，使用有效、短期、單一免疫療法作為輔助治療將有望大幅減輕患者的經(jīng)濟負擔。
整體而言，此次研究數(shù)據(jù)的公布，為肝癌的全程管理，特別是輔助治療打開了一扇新的大門。同時，該研究的牽頭者為中國專家，研究登陸國際著名期刊，意味著國際學(xué)術(shù)界對中國學(xué)者的認可。未來，還會進一步開展全球多中心的III期研究，中國專家將與世界各國的研究者們精誠合作，不斷前行，引領(lǐng)肝癌新時代的潮流！
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