化學(xué)藥物按照結(jié)合方式，可以分為共價(jià)藥物、非共價(jià)藥物、共價(jià)可逆藥物3個(gè)種類。共價(jià)藥物結(jié)合能力強(qiáng)，藥效作用強(qiáng)，但相應(yīng)的毒副作用也強(qiáng)；非共價(jià)藥物結(jié)合能力一般比較弱，藥效作用時(shí)間短，但毒副作用相對(duì)比較輕；共價(jià)可逆藥物，處于兩者中間，相對(duì)而言是比較理想的一類藥物，但其類型較少?，F(xiàn)在就這些不同類型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行討論總結(jié)。
1，共價(jià)藥物
共價(jià)藥物主要是針對(duì)半胱氨酸、賴氨酸、絲氨酸等含有巰基、羥基等可形成共價(jià)鍵的親核氨基酸而設(shè)計(jì)的[1-2]。最為著名的共價(jià)藥物為阿司匹林、青霉素等（圖１）。大多數(shù)共價(jià)藥物的開發(fā)都包括有意引入可與靶標(biāo)相互作用的共價(jià)鍵合部分。其中，丙烯酰胺部分是最常用的，環(huán)氧乙烷、乙烯磺酰胺等也是常見的集團(tuán)。這些藥物分子上的親電基團(tuán)可以與受體上廣泛存在的親核基團(tuán)，諸如巰基、羥基、氨基和咪唑基等發(fā)生親電親核反應(yīng)，產(chǎn)生共價(jià)鍵，從而更高地結(jié)合受體。
圖１ 青霉素結(jié)構(gòu)式（圖片出自網(wǎng)絡(luò)）
最近比較暢銷的共價(jià)藥物為伊布替尼。伊布替尼是一種抗腫瘤藥，通過抑制惡性B細(xì)胞的體內(nèi)增殖和存活以及體外細(xì)胞遷徙，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。
圖2 伊布替尼結(jié)構(gòu)式（圖片出自網(wǎng)絡(luò)）
2，非共價(jià)藥物
非共價(jià)藥物是現(xiàn)今化學(xué)藥物最大的一個(gè)種類。比如伊馬替尼。非共價(jià)藥物一般不含有不飽和的丙烯酰胺等結(jié)構(gòu)，不具備親電性能。傳統(tǒng)的藥物分子，大多數(shù)都是非共價(jià)藥物，它們與受體之間的作用力，通常為氫鍵、偶極偶極作用等非共價(jià)的作用。
圖3 伊馬替尼結(jié)構(gòu)式（圖片出自網(wǎng)絡(luò)）
新年初始， FDA 批準(zhǔn)了禮來的吡妥布替尼Pirtobrutinib，用于治療復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL) 成年患者。Pirtobrutinib是第三代BTK抑制劑，也是第一款非共價(jià)型BTK抑制劑首 創(chuàng)新藥。
圖4 吡妥布替尼Pirtobrutinib結(jié)構(gòu)式（圖片出自網(wǎng)絡(luò)）
3，共價(jià)可逆藥物
常見的共價(jià)可逆結(jié)構(gòu)包括羰基、氰基、硼酸結(jié)構(gòu)等。見圖5。
圖5 常見的共價(jià)可逆結(jié)構(gòu)[2]
α-氰基丙烯酰胺是最近報(bào)道的一種共價(jià)可逆結(jié)構(gòu)，見圖6。該結(jié)構(gòu)最早由Jack Taunton報(bào)道，通過用可逆共價(jià)抑制劑靶向布魯頓酪氨酸激酶中的非催化半胱氨酸，使用半胱氨酸反應(yīng)性氰基丙烯酰胺親電試劑的反向取向，其生物化學(xué)停留時(shí)間從幾分鐘到7天。在體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)的反向氰基丙烯酰胺在從循環(huán)中清除后仍與蛋白結(jié)合超過18小時(shí)。反向氰基丙烯酰胺策略被進(jìn)一步用于發(fā)現(xiàn)停留時(shí)間為幾天的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）激酶抑制劑，證明了該方法的可推廣性。
圖6 α-氰基丙烯酰胺共價(jià)可逆結(jié)構(gòu)[3]
最近Reja R M等開發(fā)了新的可逆賴氨酸結(jié)合，其特征是新的二氮硼 烷產(chǎn)物和與先前已知的亞氨基硼酸鹽化學(xué)相比慢得多的解離動(dòng)力學(xué)。將二氮雜硼酸形成彈頭RMR1結(jié)合到肽配體上，可以產(chǎn)生葡萄球菌分選酶的強(qiáng)效和長(zhǎng)效可逆共價(jià)抑制劑。
圖7 新型二氮雜硼酸可逆共價(jià)抑制劑[4]
條件共價(jià)可逆抑制劑也是一種新的想法，人體是一個(gè)龐大的化學(xué)反應(yīng)庫，每天發(fā)生著各種化學(xué)反應(yīng)，一個(gè)共價(jià)的抑制劑，在人體的化學(xué)反應(yīng)庫的作用下，達(dá)到可逆的效果，該設(shè)計(jì)思路是一種新的設(shè)計(jì)思路。該設(shè)計(jì)思路能夠設(shè)計(jì)共價(jià)型的化合物，并且在人體的化學(xué)環(huán)境下進(jìn)行降解，類似于前藥的設(shè)計(jì)思路。
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[4]Reja R M, Wang W, Lyu Y, et al. Lysine-targeting reversible covalent inhibitors with long residence time[J]. Journal of the American Chemical Society, 2022, 144(3): 1152-1157.
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