2023 年 10 月，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將 2023 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)科學(xué)家卡塔林·卡里科和德魯·魏斯曼，以表彰其在核苷堿基修飾方面的突破性發(fā)現(xiàn)。
這些發(fā)現(xiàn)從根本上改變了我們對(duì)mRNA如何與免疫系統(tǒng)相互作用的理解，并使得針對(duì)COVID-19的有效mRNA疫苗得以開發(fā)，對(duì)于 COVID-19大流行的預(yù)防至關(guān)重要。
新冠 mRNA 疫苗 mRNA 藥物成藥性充分驗(yàn)證
1990年代，學(xué)術(shù)界一度考慮將RNA開發(fā)為一類全新的藥物形態(tài)。然而，最初的十余年里，mRNA過(guò)于不穩(wěn)定的特點(diǎn)以及且高純度體外合成的高昂成本，使得大多數(shù)的制藥企業(yè)淺嘗輒止。
即使到目前為止，mRNA 修飾技術(shù)的短板及有效遞送系統(tǒng)缺失問(wèn)題仍沒(méi)有完全解決，這種全新藥物形式存在著本身免疫原性以及長(zhǎng)期大劑量使用的安全性難題。
不過(guò)，用于傳染病防治的疫苗具備接種劑量小、頻次低以及需要激活自身免疫應(yīng)答等特點(diǎn)，在理論上可以與mRNA這種新型藥物形式互補(bǔ)，實(shí)現(xiàn)揚(yáng)長(zhǎng)避短的目的。
2020年12月，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了輝瑞與BioNtech和Moderna的兩款mRNA新冠疫苗Comirnaty、Spikevax的緊急使用。2021 年，以 COVID-19 大流行為契機(jī)，這兩款 mRNA 新冠疫苗的全球銷售收入高達(dá) 587 億美元，遠(yuǎn)超其他技術(shù)路徑新冠疫苗銷售額總和。
Comirnaty和Spikevax這兩款新冠 mRNA 疫苗商業(yè)化的巨大成功使得mRNA 的藥物成藥性得以充分驗(yàn)證。
新型藥物形態(tài)mRNA目前的開發(fā)領(lǐng)域
與此同時(shí)，mRNA藥物的開發(fā)成為了行業(yè)內(nèi)的熱門領(lǐng)域，全球涌現(xiàn)出了一些重要的mRNA制藥巨頭，包括美國(guó)的Moderna、德國(guó)的BioNtech和CureVac等。
在國(guó)內(nèi)，諸如石藥集團(tuán)、康希諾生物、沃森生物、智飛生物、艾美疫苗、百濟(jì)神州及復(fù)星醫(yī)藥等一些知名上市公司紛紛投入重資布局mRNA技術(shù)路線的新藥開發(fā)。
作為全新的藥物形態(tài)，mRNA可廣泛應(yīng)用于預(yù)防性疫苗、腫瘤免疫、抗體和蛋白替代療法以及基因編輯等領(lǐng)域，潛在的市場(chǎng)空間極為廣闊。
在研管線及主要潛力品種進(jìn)度管窺
從目前全球的在研管線布局來(lái)看，除了傳染病預(yù)防性疫苗之外，基于mRNA 技術(shù)的新型藥物布局了腫瘤疫苗、罕見病、心血管疾病等特色領(lǐng)域，其中部分主要的潛力品種在臨床試驗(yàn)中獲得了積極的數(shù)據(jù)。
短期來(lái)看，RSV mRNA 疫苗及流感 mRNA 疫苗將是繼 mRNA新冠疫苗之后，最有可能即將商業(yè)化的新型藥物品種。
RSV mRNA 疫苗
今年7月，Moderna已向歐洲藥品管理局、瑞士藥品管理局和澳大利亞藥品管理局提交了RSV疫苗mRNA-1345的上市許可申請(qǐng)，并開始向美國(guó)FDA滾動(dòng)遞交mRNA-1345的生物制品許可申請(qǐng)。
據(jù)悉，這款RSV mRNA疫苗用于預(yù)防 2 種或 3 種以上癥狀的 RSV-LRTD 保護(hù)效力分別為83.7%、82.4%，低于 GSK 的 Arexvy、高于 Pfizer 的 Abrysvo。
預(yù)計(jì)，RSV mRNA 疫苗mRNA-1345最快將于明年第二季度獲批。
流感 mRNA 疫苗
2023 年 9 月，Moderna 披露的III期臨床中期數(shù)據(jù)顯示，相比于流感滅活疫苗 Fluarix，流感 mRNA 疫苗mRNA-1010 對(duì)于四種亞型 A/H1N1、A/H3N2、 B/Yamagata、B/Victoria 都達(dá)到了更高的血凝抑制分析(HAI)滴度。
腫瘤mRNA疫苗
在2023 年的美國(guó)AACR中，Moderna 公布了腫瘤mRNA疫苗mRNA-4157的II期臨床隨訪數(shù)據(jù)，研究入組了157 名高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者，在腫瘤經(jīng)過(guò)完全切除后，病患被隨機(jī)分配接受 mRNA-4157與 Keytruda組合療法，或僅使用 Keytruda。
結(jié)果顯示，與 Keytruda 治療高危切除黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，隨訪期間，mRNA-4157 和 Keytruda 聯(lián)用患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 44%；同時(shí)，聯(lián)合使用的耐受性良好，沒(méi)有增加 3-4 級(jí)免疫介導(dǎo)或嚴(yán)重不良反應(yīng)。
mRNA-4157 和 Keytruda 聯(lián)用在臨床上有顯著改善。值得關(guān)注的是，今年第三季度，mRNA-4157 聯(lián)用 Keytruda 治療黑色素瘤啟動(dòng)了III 期臨床入組。
除了單苗使用之外，Moderna 基于新冠/流感/RSV 的二聯(lián)苗及三聯(lián)苗并已取得初步進(jìn)展，潛力管線中包含了I/II期流感/新冠、I期流感/RSV、I流感/新冠/RSV等聯(lián)合疫苗的新形式。
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