由于各種原因，藥品短缺正困擾著各國藥政當(dāng)局和患者群體。2023年6月初發(fā)生的FDA快速允許中國山東齊魯制藥向FDA出口抗癌藥是這種大背景下的典型事件。

       美國藥品短缺情況現(xiàn)狀如何？美國FDA如何應(yīng)對這種持續(xù)加劇的藥品短缺困局？這也是中國制藥同仁關(guān)心的一個(gè)話題。近期，F(xiàn)DA發(fā)布了2022自然年度的《report to congress-drug shortages》，詳細(xì)介紹了涉及藥品短缺的監(jiān)管法規(guī)、報(bào)告使用的信息來源、FDA應(yīng)對藥品短缺采取的策略和建議結(jié)論等。本文將選擇介紹這份報(bào)告要點(diǎn)并進(jìn)行解析，以有助于中國醫(yī)藥同仁對此問題的認(rèn)識。

       第一部分：這份藥品短缺報(bào)告出臺的背景

       為了應(yīng)對藥品短缺，2012年7月9日頒布了《FDA安全與創(chuàng)新法案》(FDASIA)。FDASIA第10章主要討論解決藥品短缺問題，自頒布之日起生效，并對美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案(FDCA)進(jìn)行了修訂，增加了第506C-1節(jié)，要求食品藥品監(jiān)督管理局(FDA或藥政當(dāng)局)向國會提交藥品短缺年度報(bào)告。因此，F(xiàn)DA提交本年度報(bào)告是為了履行第506C-1節(jié)規(guī)定的義務(wù)。

       具體而言，本報(bào)告涵蓋如下內(nèi)容:

       •   提供藥物短缺的背景信息以及FDA為解決這些問題所做的努力;

       •   回應(yīng)第506C-1節(jié)所列的具體問題;

       •   包括反映FDACBER和CDER在2022自然年度收集和評估的數(shù)據(jù)的分析;

       •   總結(jié)FDA認(rèn)為將有助于解決未來藥品短缺的一些重要的正在進(jìn)行的活動;

       •   本報(bào)告的末尾在一個(gè)附錄中包括了定義列表，以及三個(gè)附加附錄；信息涵蓋關(guān)于藥物短缺年度報(bào)告的法定術(shù)語和CBER、CDER提供的數(shù)據(jù)。

       第二部分：美國藥品短缺的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)

       藥物短缺會對向患者提供所需的治療產(chǎn)生嚴(yán)重和直接的影響，因此預(yù)防藥物短缺是FDA的首要任務(wù)。在藥物短缺危機(jī)最嚴(yán)重的時(shí)候，CDER追蹤的新藥短缺數(shù)量翻了兩番，從2005年的約61種短缺增加到2011年的250多種。圖1顯示了2010年至2022自然年的新藥短缺數(shù)量。每個(gè)自然年的新藥短缺數(shù)量已從2011年250種的高點(diǎn)下降到2022年的49種。

圖1

       盡管自2011年以來，由于包括FDA在內(nèi)的許多團(tuán)體的努力，新藥短缺的數(shù)量有所減少，但藥品短缺繼續(xù)對公共衛(wèi)生構(gòu)成真正的挑戰(zhàn)，特別是當(dāng)短缺涉及治療癌癥、提供腸外營養(yǎng)或解決另一種嚴(yán)重醫(yī)療狀況(如抗生素短缺)的關(guān)鍵藥物時(shí)。盡管在過去的幾年里，新的短缺已經(jīng)趨于平穩(wěn)，但2022年由于藥品短缺明顯是充滿挑戰(zhàn)的一年。FDA已經(jīng)看到國內(nèi)和國外的制造商繼續(xù)面對質(zhì)量問題，并與產(chǎn)能受限作斗爭。此外，對用于治療COVID-19、呼吸道合胞病毒(RSV)和季節(jié)性流感等傳染病的一些產(chǎn)品的需求也發(fā)生了巨大而迅速的變化，這給藥品供應(yīng)鏈帶來了額外的壓力，使FDA和制造商更難以避免藥品短缺。

       短缺可能會延遲或不能對患者提供所需的護(hù)理，從而造成醫(yī)療護(hù)理的潛在失誤。藥物短缺還可能導(dǎo)致醫(yī)護(hù)人員不得不使用二線替代藥物；與短缺的藥物相比，這些替代藥物的效果可能較差，或帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)。如下所述，在現(xiàn)有的法律和監(jiān)管框架內(nèi)工作，F(xiàn)DA使用了各種方法來防止短缺，并與制造商和其他利益相關(guān)者合作。FDA對亞硝胺雜質(zhì)的調(diào)查是藥政當(dāng)局如何繼續(xù)采取措施確保藥品安全的一個(gè)例子，同時(shí)通過使用加速審評和加速檢查等工具來努力減輕和防止未來的藥品短缺。

       在2022年，F(xiàn)DA與制造商合作，成功避免了大量藥物短缺，幫助防止了222種藥品短缺?？匆幌陆陙頂?shù)據(jù)的對比，F(xiàn)DA在2020年幫助防止了199種藥品短缺，在2021年幫助防止了317種藥品短缺。關(guān)于FDA預(yù)防藥品短缺的歷史信息，參見圖2。圖2顯示了FDA從2010年到2022年預(yù)防的藥品短缺數(shù)量。

圖2

       第三部分：美國應(yīng)對藥品短缺的法規(guī)和工作機(jī)制

       美國政府頒布了許多指令法案來幫助FDA解決藥品短缺問題，下面是4項(xiàng)主要的工作內(nèi)容:

       •   行政指令13588 -減少處方藥短缺

       •   美國FDA安全與創(chuàng)新法案(FDASIA)

       •   《冠狀病毒援助、救濟(jì)和經(jīng)濟(jì)安全法案》(CARES Act)

       •   跨部門藥品短缺工作小組

       A.行政命令13588 -減少處方藥的短缺

       為了應(yīng)對藥品短缺的急劇增加，美國總統(tǒng)于2011年10月31日發(fā)布了第13588號行政命令，承認(rèn)：藥品短缺對公眾健康構(gòu)成了嚴(yán)重且日益嚴(yán)重的威脅，會危及患者安全，并加重醫(yī)生、醫(yī)院、藥劑師和病人的負(fù)擔(dān)，增加醫(yī)療保健費(fèi)用。該行政命令承認(rèn)需要采取多方面的方法來解決導(dǎo)致藥品短缺的諸多不同因素。行政命令指示FDA應(yīng)采取措施，包括酌情加快藥品申請的審評速度，并要求制造商提前提供可能導(dǎo)致某些藥物短缺的生產(chǎn)停產(chǎn)通知，以幫助預(yù)防和減少當(dāng)前和未來救命藥物供應(yīng)的中斷。

       B . FDASIA

       隨著2012年7月9日FDASIA的頒布，F(xiàn)DA被賦予了與解決藥品短缺相關(guān)的重要新權(quán)力。例如FDASIA第1001條修訂了FDCA，通過要求大多數(shù)支持生命、維持生命和治療的處方藥的制造商，擴(kuò)大早期通知規(guī)定的范圍，或用于預(yù)防或治療使人衰弱的疾病或病癥(無論批準(zhǔn)或未批準(zhǔn))，通知FDA永 久停產(chǎn)或暫時(shí)中斷生產(chǎn)，這可能導(dǎo)致藥物在美國的供應(yīng)有意義的中斷。此外，經(jīng)FDASIA修訂的FDCA允許FDA通過法規(guī)要求生物制藥公司提前通知生產(chǎn)中的此類停產(chǎn)或中斷。

       經(jīng)FDASIA修訂的FDCA要求FDA向未按照FDCA第506C條通知FDA的公司發(fā)送不合規(guī)信函。FDA已發(fā)送了10封此類信函，其中包括2022年的一封不合規(guī)信函。

       FDASIA關(guān)于處方藥短缺的其他要求包括改善FDA關(guān)于短缺的內(nèi)部和外部溝通機(jī)制，改善FDA和DEA之間關(guān)于管制物質(zhì)短缺的溝通，以及制定戰(zhàn)略計(jì)劃以加強(qiáng)FDA對預(yù)防和減輕藥物短缺的響應(yīng)。

       C.冠狀病毒影響的援助、救濟(jì)和經(jīng)濟(jì)安全法案（CARES ACT）

       《冠狀病毒影響的援助、救濟(jì)和經(jīng)濟(jì)安全法案》于2020年3月27日簽署成為法律，以幫助應(yīng)對COVID-19大流行，并緩解COVID-19對經(jīng)濟(jì)的影響。此外，《冠狀病毒影響的援助、救濟(jì)和經(jīng)濟(jì)安全法案》修訂了FDCA，以包括旨在增強(qiáng)FDA識別、預(yù)防和減輕可能的藥物短缺的能力的權(quán)力，其中包括增強(qiáng)FDA對藥物供應(yīng)鏈的監(jiān)督能力。加強(qiáng)FDA識別、預(yù)防和減輕藥品短缺能力的具體授權(quán)包括:

       •   對FDCA第506C(a)條的修訂，擴(kuò)大了對某些藥物制造商的要求，要求他們向FDA提供可能導(dǎo)致供應(yīng)中斷的永 久性停產(chǎn)和中斷生產(chǎn)的信息。

       •   修訂FDCA第506C(g)條，要求FDA優(yōu)先考慮并酌情加快對某些藥品申請和檢查的審核，這些申請和檢查有助于減輕或防止第506C(a)條所涵蓋的藥物短缺。

       •   在FDCA中增加了第506C(j)條，要求FDCA第506C(a)條所述藥物的制造商或藥物中用于制劑或給藥的任何活性藥物成分(API)或任何相關(guān)醫(yī)療器械的制造商酌情制定、維護(hù)和實(shí)施冗余風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，以識別和評估藥品供應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，適用于生產(chǎn)藥品或原料藥的每個(gè)企業(yè)。

       •   對FDCA第510(j)條的修訂，要求根據(jù)FDCA第510條注冊的藥品制造商每年報(bào)告其藥品制造、制備、生產(chǎn)、組合或加工用于商業(yè)銷售的每種藥物的數(shù)量。

       這些修正案于2020年9月23日生效。

       D. 成立跨部門藥品短缺工作小組

       2018年6月，應(yīng)31名美國參議員和104名眾議院議員的請求，食品和藥物專員成立了跨部門藥品短缺工作小組，以確定藥物短缺的根本原因，并提出解決這些問題的建議。工作小組全面審查了藥品短缺的所有驅(qū)動因素，并確定了今后預(yù)防或減輕短缺的潛在方法。為了確保FDA不會忽視任何驅(qū)動因素或解決方案，工作組不僅包括FDA的高級領(lǐng)導(dǎo)，還包括來自幾個(gè)聯(lián)邦機(jī)構(gòu)的領(lǐng)導(dǎo)，包括醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)和退伍軍人事務(wù)部(VA)。

       CMS和VA共同為數(shù)百萬美國人提供或支付處方藥。國防部、聯(lián)邦貿(mào)易委員會和(隸屬于美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部的)備災(zāi)與應(yīng)對助理部長辦公室也派代表參加了工作組。

       工作組于2018年11月27日通過公開會議邀請公眾參與；建立了接收評論的摘要；并邀請利益相關(guān)方參加一系列聆聽會議。2019年10月，工作組發(fā)布了《藥物短缺:根本原因和潛在解決方案》報(bào)告，確定了藥物短缺的根本原因，并為政府和行業(yè)提供了解決這些問題的建議。該報(bào)告于2020年2月21日更新，其中包括關(guān)于產(chǎn)量增加和短缺后供應(yīng)恢復(fù)的經(jīng)濟(jì)分析內(nèi)容的修訂意見。雖然工作組的工作以報(bào)告結(jié)束，工作組本身不再開會，但FDA定期召開內(nèi)部會議，以監(jiān)測和討論潛在的和正在進(jìn)行的短缺。

       第四部分：FDA在2022年度采取的應(yīng)對藥品短缺措施

       為了應(yīng)對藥品短缺，F(xiàn)DA在2022年度采取了很多積極措施，下面選擇典型信息摘編如下：

       ◆在2022年，F(xiàn)DA收到了來自150家不同制造商的1293種潛在藥物和生物制品短缺情況的通知。FDA繼續(xù)看到更多的遵守通知要求，越來越多的制造商每年向FDA通報(bào)潛在的短缺問題。

       ◆加強(qiáng)了各部門溝通力度。例如CDER/OC和FDA監(jiān)管事務(wù)辦公室(ORA)的現(xiàn)場調(diào)查人員對FDA對藥物短缺的迅速反應(yīng)至關(guān)重要。這兩個(gè)小組在藥品短缺方面有各自的職能。首先，CDER/OC與DSS就該辦公室內(nèi)正在審查的關(guān)于警告信和其他監(jiān)管或執(zhí)法行動的建議進(jìn)行溝通;這種溝通有助于確定供應(yīng)是否可能受到影響，以及是否應(yīng)采取額外措施以盡可能減輕潛在的短缺。其次，ORA的實(shí)地調(diào)查人員通常在生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查，并向CDER報(bào)告他們的發(fā)現(xiàn)。這些程序?qū)DA預(yù)防和減輕潛在藥物短缺的努力至關(guān)重要。

       ◆加快FDA對試圖恢復(fù)生產(chǎn)的受影響制造商提交的材料的檢查和審查;

       ◆加快FDA對有興趣開始新生產(chǎn)或增加現(xiàn)有短缺產(chǎn)品生產(chǎn)的競爭實(shí)體提交的檢查和審查;

       ◆加快放行受CBER或CDER監(jiān)管的大量特定許可生物產(chǎn)品；

       ◆審查延長到期日的請求;

       ◆對醫(yī)療必需藥品的新來源實(shí)行臨時(shí)管理靈活性;

       估計(jì)2023年6月初緊急允許山東齊魯制藥抗癌藥進(jìn)入美國市場，就是這樣操作的典型案例。

       ◆制定風(fēng)險(xiǎn)緩解措施，以便在未達(dá)到質(zhì)量保證要求的情況下放行單個(gè)批次的藥品。

       ◆FDA在2022年加快了對199份申報(bào)材料的審查。

       ◆為了解決2022年藥品短缺問題，F(xiàn)DA對30家企業(yè)進(jìn)行了優(yōu)先檢查。

       ◆改進(jìn)FDA和DEA之間關(guān)于受控物質(zhì)潛在短缺的協(xié)調(diào)和溝通的條款。為了幫助簡化和改善溝通，F(xiàn)DA和DEA制定了一份諒解備忘錄。2022年一年期間，DSS就潛在的短缺情況與DEA聯(lián)系了20次。

       ◆為了應(yīng)對藥品短缺，實(shí)施靈活監(jiān)管。例如在2022年，F(xiàn)DA在87個(gè)案例中行使了監(jiān)管靈活性和自由裁量權(quán)，影響了76種產(chǎn)品FDA運(yùn)用監(jiān)管靈活性和自由裁量權(quán)來防止或減輕短缺。例如:

       -過濾器配備了去除顆粒物質(zhì)的產(chǎn)品；

       -在將產(chǎn)品投放市場之前，完成了對產(chǎn)品質(zhì)量或鑒別的額外測試，例如建立第三方生產(chǎn)監(jiān)督，監(jiān)督質(zhì)量問題。

       ◆如果藥品制造商未按照法規(guī)及時(shí)上報(bào)停產(chǎn)信息，F(xiàn)DA會發(fā)出不合規(guī)信函以提醒和督促。例如自2014年以來，F(xiàn)DA已根據(jù)第506C(f)條發(fā)布了10份不合規(guī)函。FDA于2014年發(fā)出了前兩封此類信函，2016年又發(fā)出了兩封此類信函，2018年發(fā)出了三封，2019年發(fā)出了一封，2021年發(fā)出了一封，2022年發(fā)出了一封。2022年2月2日，F(xiàn)DA向百時(shí)美施貴寶公司發(fā)出了一封信。FDA發(fā)出的信函和從制造商收到的回復(fù)可在FDA的網(wǎng)站上查閱。

       ◆來自CDER藥品短缺數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，隨著時(shí)間的推移，新的短缺數(shù)量顯著減少。自2012年FD&C第506C(a)條規(guī)定的通知要求頒布以來，新短缺的總體趨勢有所下降。盡管在過去幾年中數(shù)量略有增加，但通知仍然有助于防止短缺。2020年有43個(gè)新藥短缺，2021年有41個(gè)新藥短缺，2022年有49個(gè)新藥短缺。

       另一個(gè)值得注意的數(shù)據(jù)點(diǎn)是，與往年相比，尚未解決的持續(xù)短缺的數(shù)量。截至2022年12月31日，F(xiàn)DA已經(jīng)確定了86個(gè)正在進(jìn)行的CDER和CBER跟蹤短缺。這一數(shù)字在過去幾年中一直保持穩(wěn)定;2020年有86個(gè)持續(xù)短缺，2021年有83個(gè)持續(xù)短缺。圖3展示了每個(gè)自然年(從2013年到2022年)的年度持續(xù)藥物短缺數(shù)量。

圖3

       在2022年，F(xiàn)DA努力解決和防止藥品短缺，包括采取措施，鼓勵(lì)使用質(zhì)量管理成熟度(QMM)實(shí)踐，加快對猴痘相關(guān)生物制劑的審查，并與國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作。這些和其他努力，如下所述，有助于確?；井a(chǎn)品的充足供應(yīng)，即使在這個(gè)需求增加的時(shí)候，也代表了FDA許多辦公室審查人員的奉獻(xiàn)努力。

       第五部分：FDA在2022年度采取的主要措施

       A.積極推行質(zhì)量管理成熟度QMM

       CDER致力于建立一個(gè)計(jì)劃，以激勵(lì)藥品制造商投入實(shí)施QMM。QMM實(shí)踐幫助藥品制造商減少供應(yīng)鏈中斷的可能性(由供應(yīng)減少或需求增加引起)，并導(dǎo)致降低成本，提高客戶滿意度和更高的操作效率。CDER在2022年 QMM的具體成就包括:

       •   CDER完成了兩個(gè)評估最 佳實(shí)踐的試點(diǎn)項(xiàng)目，并制定了區(qū)分質(zhì)量管理水平的框架。

       •   CDER發(fā)布了一份關(guān)于QMM的白皮書，強(qiáng)調(diào)了該項(xiàng)目對不同利益相關(guān)者(患者、供應(yīng)商、付款人、采購人、藥店和制藥商)的好處，并確定了影響項(xiàng)目發(fā)展的關(guān)鍵因素。

       •   CDER舉辦了QMM公開研討會(全球2000名與會者)，分享了試點(diǎn)項(xiàng)目的經(jīng)驗(yàn)，并為FDA提供了征求反饋的機(jī)會。在400多名參加研討會調(diào)查的與會者中，99%的人認(rèn)為藥品或原料藥的購買者應(yīng)該“考慮生產(chǎn)它們的工廠的質(zhì)量管理”。

       •   關(guān)于質(zhì)量基準(zhǔn)研究的同行評議期刊文章(基于與Dunn & Bradstreet和圣加侖大學(xué)的合作)發(fā)表了QMM試點(diǎn)(國產(chǎn)成品劑型和國外原料藥試點(diǎn))的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。

       •   FDA咨詢委員會召開會議，一致投票贊成CDER建立質(zhì)量管理體系，工作正在積極進(jìn)行中。

       B.加快對猴痘生物制劑的審查

       在2022年5月下旬，在美國報(bào)告猴痘疫情之后，F(xiàn)DA/CBER與其HHS合作伙伴加快了原計(jì)劃于2022年秋季向FDA提交的生產(chǎn)補(bǔ)充申請，以促進(jìn)JYNNEOS、天花和猴痘活疫苗、非復(fù)制疫苗的生產(chǎn)，用于預(yù)防天花和猴痘疾病的18歲及以上成年人確定為天花或猴痘感染的高風(fēng)險(xiǎn)。在2022年5月收到JYNNEOS制造商Bavarian Nordic的補(bǔ)充申請后，F(xiàn)DA立即加快了審查速度，其中包括在2022年7月1日至7月8日期間對丹麥的生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查。

       在檢查完成后，F(xiàn)DA完成了對驗(yàn)證產(chǎn)品質(zhì)量所需信息的評估，確定疫苗符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并于2022年7月26日批準(zhǔn)了JYNNEOS的補(bǔ)充生物制劑許可申請。鑒于新出現(xiàn)的公共衛(wèi)生需求，F(xiàn)DA促進(jìn)了預(yù)先向美國運(yùn)送生產(chǎn)的劑量，并在美國分發(fā)和管理在歐洲工廠生產(chǎn)的額外劑量，以幫助應(yīng)對猴痘爆發(fā)。

       C.與國外的監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作

       2022年，美國和國外制造商的藥品短缺，人們?nèi)匀粨?dān)心供應(yīng)鏈和對海外制造的依賴。FDA繼續(xù)與國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的同事密切合作，并直接與制造商合作，以了解未來對供應(yīng)中斷可能產(chǎn)生的影響。FDA目前沒有意識到亞洲或其他地區(qū)出口限制造成的短缺，盡管FDA繼續(xù)監(jiān)測與出口藥品，原材料和組件相關(guān)的供應(yīng)的任何影響。如果情況發(fā)生變化，F(xiàn)DA將繼續(xù)依靠其與國外同行建立的關(guān)系來通知短缺監(jiān)測計(jì)劃，通知公眾并減輕供應(yīng)限制的影響。

       D.應(yīng)對Covid -19相關(guān)短缺風(fēng)險(xiǎn)

       COVID-19大流行增加了短缺的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樽≡夯颊?，特別是危重患者對藥物的需求突然增加。事實(shí)上，在2022年，根據(jù)對短缺藥品類型的評估，F(xiàn)DA注意到用于治療COVID-19和其他傳染病的某些藥物的需求增加，特別是兒童用藥的短缺。

       為了應(yīng)對這一風(fēng)險(xiǎn)，在2022年，DSS要求制造商不僅要評估他們的整個(gè)供應(yīng)鏈(包括關(guān)鍵的起始材料、原料藥、包裝成分和成品劑型)，還要就出現(xiàn)的任何新問題進(jìn)行溝通。此外，盡管如上所述，制造商被要求通知FDA某些永 久性停產(chǎn)和生產(chǎn)中斷，但FDA也在2022年要求制造商自愿提供額外信息(包括庫存水平、生產(chǎn)計(jì)劃和分銷數(shù)量)，以更好地了解供應(yīng)鏈。雖然制造商沒有被強(qiáng)制要求提供這些信息，但它對FDA防止藥品短缺的工作非常有價(jià)值。

       E.應(yīng)對需求的突然增長

       雖然大多數(shù)藥物短缺與質(zhì)量和GMP問題有關(guān)，但一些藥物短缺是需求增加的結(jié)果。FDA通常不會收到藥品制造商關(guān)于需求突然增加的通知或足夠的信息(與供應(yīng)中斷導(dǎo)致的藥物短缺相反)，如果收到這些通知或信息，將使FDA能夠協(xié)助預(yù)防或減輕由需求增加導(dǎo)致的藥物短缺。

       第六部分：報(bào)告結(jié)論和對未來展望

       藥品短缺仍然是美國一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，也是FDA的首要任務(wù)，特別是在COVID-19大流行期間。雖然在防止許多藥物短缺方面取得了重要進(jìn)展，但FDA將繼續(xù)努力確保美國患者能夠獲得他們需要的藥物，并確保供應(yīng)鏈體系更加穩(wěn)健。

       第七部分：筆者淺顯感悟

       ---應(yīng)對藥品短缺，中國高層立法不足。雖然在2019年修訂發(fā)布的《藥品管理法》上面有促進(jìn)藥品供應(yīng)的條款，但是屬于原則性規(guī)定，具體措施缺失。

       ---到目前為止，在國家藥監(jiān)局官方無針對藥品短缺的專門主題網(wǎng)頁，信息分散。

       ---從國務(wù)院下屬部委層面看，應(yīng)對藥品短缺的工作權(quán)限分散在工信部、衛(wèi)健委和藥監(jiān)局。但是跨部委協(xié)調(diào)機(jī)制不暢通。

       ---國家藥品短缺目錄和各省藥品短缺目錄不健全；據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前只有少數(shù)省份發(fā)布本省藥品短缺目錄。

       ---中藥短缺很大程度上來自藥材價(jià)格上漲，但是由于藥材屬于農(nóng)產(chǎn)品，缺乏價(jià)格約束機(jī)制，目前藥材價(jià)格上漲導(dǎo)致中成藥短缺，已經(jīng)非常明顯。

       系列文章：《兔年談之一：歐盟關(guān)鍵法規(guī)和指南檢索應(yīng)用》、《兔年談之二：FDA指南更新計(jì)劃釋放行業(yè)監(jiān)管新信號》、《兔年談之三：中藥研發(fā)之激戰(zhàn)2023》、《兔年談之四：中國藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的演變點(diǎn)滴》、《兔年談之五：燕京來文驚初夏，深夜香茗感雪風(fēng) ---也談<20230524關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知征求意見稿>》、《兔年談之六-2025版中國藥典漸顯真容之（一）》、《兔年談之七：2025版中國藥典漸顯真容之（二）》

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。