生物制藥行業(yè)由于所用物料來源復(fù)雜、工藝復(fù)雜，而且多攜帶一些微生物污染源，因此具有較高的生物安全風(fēng)險(xiǎn)。不僅如此，在生物制品原液和制劑生產(chǎn)過程，部分工藝和中間產(chǎn)品也可能具有一定的生物安全風(fēng)險(xiǎn)。

       2023年6月9日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于公開征求《疫苗生產(chǎn)車間生物安全標(biāo)準(zhǔn)》國家強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)（征求意見稿）意見的公告》，針對疫苗車間生物安全管理，發(fā)布了強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。雖然這份文件還處于征集意見階段，但是肯定會對過去廠房的改造和新建廠房設(shè)計(jì)施工產(chǎn)生明顯影響。而且可能對存在類似風(fēng)險(xiǎn)因素的細(xì)胞類等產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)施產(chǎn)生一定影響。筆者根據(jù)自己掌握的信息，梳理法規(guī)和指南，并對重點(diǎn)條款進(jìn)行解析，希望可以為生物制藥同仁提供借鑒。

       第一部分：生物安全法關(guān)鍵條款介紹

       2021年4月15日開始實(shí)施的《生物安全法》是基于新冠疫情和多起涉及生物安全事件而起草的一部重要法律。其主要內(nèi)容分為十個(gè)章節(jié)，其中和制藥行業(yè)密切相關(guān)的章節(jié)是第四章（生物技術(shù)研究、開發(fā)與應(yīng)用安全）和第五章（病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全）。

       關(guān)鍵條款解析

       第三十八條　從事高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)生物技術(shù)研究、開發(fā)活動，應(yīng)當(dāng)由在我國境內(nèi)依法成立的法人組織進(jìn)行，并依法取得批準(zhǔn)或者進(jìn)行備案。

       第四十四條　設(shè)立病原微生物實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)當(dāng)依法取得批準(zhǔn)或者進(jìn)行備案。個(gè)人不得設(shè)立病原微生物實(shí)驗(yàn)室或者從事病原微生物實(shí)驗(yàn)活動。

       第七十八條　違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，由縣級以上人民政府有關(guān)部門根據(jù)職責(zé)分工，責(zé)令改正，沒收違法所得，給予警告，可以并處十萬元以上一百萬元以下的罰款：

       （一）購買或者引進(jìn)列入管控清單的重要設(shè)備、特殊生物因子未進(jìn)行登記，或者未報(bào)國務(wù)院有關(guān)部門備案；

       （二）個(gè)人購買或者持有列入管控清單的重要設(shè)備或者特殊生物因子；

       （三）個(gè)人設(shè)立病原微生物實(shí)驗(yàn)室或者從事病原微生物實(shí)驗(yàn)活動；

       （四）未經(jīng)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)進(jìn)入高等級病原微生物實(shí)驗(yàn)室。

       分析：制藥企業(yè)的微生物實(shí)驗(yàn)室根據(jù)業(yè)務(wù)需要，一般設(shè)立控制菌檢測實(shí)驗(yàn)室，這個(gè)實(shí)驗(yàn)室需要備案。如果制藥企業(yè)從事的藥品研發(fā)工作涉及更高等級的病原微生物種類，需要獲得批準(zhǔn)。

       第二部分：病原微生物分類修訂進(jìn)展

       2021年12月31日，國家衛(wèi)健委發(fā)文對《人間傳染的病原微生物目錄》進(jìn)行修訂。在此之前，行業(yè)一直使用2006版的《人間傳染的病原微生物目錄》。

       主要變化01-類別次序調(diào)整

       在2006版《人間傳染的病原微生物名錄》中將人間傳染的病原微生物按危害程度由高到低分為四類：第一類、第二類、第三類和第四類；而2021年12月31日國家衛(wèi)健委發(fā)布《人間傳染的病原微生物目錄》（征求意見稿），擬將病原微生物分類與世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《實(shí)驗(yàn)室生物安全手冊》（第三版）分類接軌，按危害程度由高到低分為第四類、第三類、第二類、第一類。經(jīng)過調(diào)整后，中國病原微生物分類目錄就和WHO標(biāo)準(zhǔn)保持了一致，便于管理和交流。

       主要變化02-病原微生物數(shù)量發(fā)生變化

       對于細(xì)菌、真菌、病毒的種類，新版《目錄》也作出了調(diào)整，其中，真菌的變動最大。2006年版《名錄》中病毒為160種、附錄6種，而2021年修訂后《目錄》病毒為167種、附錄7種；2006年版《名錄》中細(xì)菌、放線菌、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體類為155種，而2021年修訂后《目錄》細(xì)菌、放線菌、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體類為159種；2006年版《名錄》中真菌類為59種，而2021年修訂后《目錄》真菌類為166種。

       第三部分：疫苗車間生物安全關(guān)鍵條款解析

       整體變化情況

       關(guān)鍵條款分析

       4.1.2　企業(yè)生物安全委員會應(yīng)明確生物安全風(fēng)險(xiǎn)管理目標(biāo)；將風(fēng)險(xiǎn)管理納入企業(yè)文化建設(shè)和日常工作中；確保風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對措施落實(shí)在安全管理體系文件中。

       4.1.3　風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)由對所涉及的病原微生物、設(shè)施設(shè)備及生產(chǎn)檢驗(yàn)流程熟悉的專業(yè)人員（不限于本企業(yè)內(nèi)）進(jìn)行。

       分析：從上面內(nèi)容可以看出，疫苗企業(yè)應(yīng)該成立生物安全委員會，并開展工作。而且實(shí)施生物安全評估工作是，必須由專業(yè)人員實(shí)施。這是正確的要求，只有這樣才能確保評估工作的實(shí)效和科學(xué)性。

       5.2低生物安全風(fēng)險(xiǎn)車間，指用減毒株或弱毒株等病原微生物生產(chǎn)疫苗的車間。

       5.3高生物安全風(fēng)險(xiǎn)車間，指用高致病性病原微生物或特定的菌（毒）株生產(chǎn)疫苗的車間。

       分析：新的標(biāo)準(zhǔn)給出了劃分高低生物安全車間的標(biāo)準(zhǔn)，也為疫苗行業(yè)實(shí)施有效管控提供了依據(jù)和判斷尺度。

       6.4 企業(yè)應(yīng)設(shè)生物安全負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)生物安全管理事宜，當(dāng)發(fā)現(xiàn)存在生物安全隱患時(shí)，具有立即停止相關(guān)生產(chǎn)活動的權(quán)限。生物安全負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識，具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等相關(guān)專業(yè)本科及以上學(xué)歷（或中級及以上職稱），并具有5年以上從事相關(guān)領(lǐng)域管理經(jīng)驗(yàn)。生物安全負(fù)責(zé)人與車間負(fù)責(zé)人不能為同一人。

       分析：看來疫苗車間關(guān)鍵人員團(tuán)隊(duì)會增加生物安全負(fù)責(zé)人這個(gè)職位，而且和車間負(fù)責(zé)人要分開單獨(dú)設(shè)立；這樣要求的目的是起到制約作用，避免野蠻生產(chǎn)，導(dǎo)致生物安全事件發(fā)生。

       7.2.1.4應(yīng)將防護(hù)區(qū)內(nèi)氣壓控制為相對室外大氣負(fù)壓。涉及病原微生物操作的核心工作區(qū)（間）的氣壓（負(fù)壓）與室外大氣壓的壓差值應(yīng)不小于40Pa，與相鄰工作走廊（或緩沖間）的壓差（負(fù)壓）應(yīng)不小于15Pa，其余房間與室外方向上相鄰相通房間的最小負(fù)壓差應(yīng)不小于10Pa。

       分析：上面具體要求對于疫苗企業(yè)實(shí)施有效生物安全管理具有很強(qiáng)指導(dǎo)意義，也對舊車間改造和新車間布局設(shè)計(jì)產(chǎn)生明顯影響。

       7.2.2.2 防護(hù)區(qū)的圍護(hù)結(jié)構(gòu)應(yīng)能承受送風(fēng)機(jī)或排風(fēng)機(jī)異常時(shí)導(dǎo)致的空氣壓力載荷。

       7.2.2.3 設(shè)置于二級屏障內(nèi)的涉及病原微生物操作的一級屏障設(shè)備（如隔離器、生物安全柜、密閉排風(fēng)罩、工藝生產(chǎn)罐體系統(tǒng)等）、管道及閥門等應(yīng)有機(jī)制保證使用過程中無病原微生物泄漏。

       7.2.2.5 防護(hù)區(qū)內(nèi)所有的門應(yīng)可自動關(guān)閉，應(yīng)設(shè)觀察窗，玻璃應(yīng)耐撞擊、防破碎。

       分析：從上面要求看，高風(fēng)險(xiǎn)生物制品車間設(shè)計(jì)和施工要考慮這些特殊要求。而且所選建筑材料的材質(zhì)可以耐受很大負(fù)壓壓力的載荷。不僅如此，如果要實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的門可自動關(guān)閉，需要對門實(shí)施自動化控制，并確保維持在正常工作狀態(tài)。

       7.2.3.4車間的外部排風(fēng)口應(yīng)設(shè)置在主導(dǎo)風(fēng)的下風(fēng)向（相對于新風(fēng)口），與新風(fēng)口的直線距離應(yīng)大于12 m，應(yīng)至少高出本車間所在建筑的頂部2 m，應(yīng)有防風(fēng)、防雨、防鼠、防蟲設(shè)計(jì)，但不應(yīng)影響氣體向上空排放。

       7.2.3.7在防護(hù)區(qū)外使用生物安全型高效空氣過濾裝置，應(yīng)有證明其有效性的型式檢驗(yàn)報(bào)告。其結(jié)構(gòu)應(yīng)牢固，應(yīng)能承受2500 Pa的壓力，整體密封性應(yīng)達(dá)到在關(guān)閉所有通路并維持腔室內(nèi)溫度在設(shè)計(jì)范圍上限的條件下，若使空氣壓力維持在1000 Pa時(shí)，腔室內(nèi)每分鐘泄漏的空氣量應(yīng)不超過腔室凈容積的0.1%。

       分析：這些技術(shù)要求對于維護(hù)向潔凈區(qū)外部排放氣體的安全性，至關(guān)重要。而且所選擇的HEPA等關(guān)鍵部件必須達(dá)到上述條款提到的技術(shù)要求。

       總     結(jié)

       綜上所述，在持續(xù)3年的新冠疫情之后，為了促進(jìn)生物制藥行業(yè)健康發(fā)展，控制生物安全事件的發(fā)生，國家各部委對于生物安全工作持續(xù)提高重視程度，并陸續(xù)出臺相關(guān)法律和規(guī)范。這些都需要制藥行業(yè)管理團(tuán)隊(duì)和技術(shù)團(tuán)隊(duì)持續(xù)關(guān)注和學(xué)習(xí)，并針對相關(guān)條款，對于自己運(yùn)營業(yè)務(wù)的影響，持續(xù)評估和應(yīng)對。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。