為支持新藥研發(fā)，做好應(yīng)對公共衛(wèi)生突發(fā)事件的技術(shù)儲備，2023年4月7日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《基于動物法則的藥物注冊技術(shù)指導(dǎo)原則》（成文日期： 2023年4月6日），自發(fā)布之日起實(shí)施。本指導(dǎo)原則旨在為開展人體有效性試驗(yàn)不符合倫理或現(xiàn)場試驗(yàn)不可行的藥物的動物有效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)及評價(jià)提供一般性技術(shù)指導(dǎo)和參考，以獲取科學(xué)規(guī)范的有效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持其上市。本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中關(guān)于基于動物法則的藥物注冊技術(shù)考慮關(guān)鍵內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。
一、何為基于動物法則的藥物注冊？
基于動物法則的藥物注冊：當(dāng)開發(fā)用于治療或預(yù)防由致死或永 久致殘的化學(xué)、生物、放 射 性及核物質(zhì)引起的嚴(yán)重或危及生命的疾病或病征的藥物時(shí)，如果開展人體有效性試驗(yàn)不符合倫理或現(xiàn)場試驗(yàn)不可行，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)基于充分且良好對照的動物有效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定該藥物很可能帶來臨床獲益時(shí)，可批準(zhǔn)其上市的這種藥物注冊途徑。CDE發(fā)布了《基于動物法則的藥物注冊技術(shù)指導(dǎo)原則》適用于基于動物法則注冊的藥物，旨在為這些藥物的動物有效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)及評價(jià)提供一般性技術(shù)指導(dǎo)和參考。
二、動物法則的四個(gè)基本條件是什么？
動物法則適用于不接受治療將會導(dǎo)致死亡或永 久致殘的疾病，并且被嚴(yán)格限定于人體臨床有效性試驗(yàn)不符合倫理或者無可行性，在FDA指南中，動物法則的具有排他性，即若可"根據(jù)FDA法規(guī)其他有效性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)"獲得批準(zhǔn)，則不能采用動物法則，動物法則規(guī)定，動物試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)作為支持藥物臨床有效性的實(shí)質(zhì)性證據(jù)，需滿足以下4個(gè)基本條件：
（1）致病因子的病理生理機(jī)制、受試藥物治療或預(yù)防的作用機(jī)制應(yīng)很明確；
（2）應(yīng)在至少兩種動物種屬中證明有效性，且能夠從動物反應(yīng)外推至人。如果僅采用一種動物種屬，則所用的動物模型應(yīng)已經(jīng)充分表征，能夠很好地預(yù)測人體反應(yīng)；
（3）動物有效性試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)與人體臨床獲益明確相關(guān)，通常是提高生存率或預(yù)防嚴(yán)重病征發(fā)生；
（4）動物和人體中受試藥物的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)或信息，以及其他相關(guān)數(shù)據(jù)或信息，應(yīng)能支持人體有效劑量的選擇。
三、基于動物法則的藥物開發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)關(guān)注問題有哪些？
基于動物法則的藥物注冊是一個(gè)復(fù)雜、反復(fù)論證的過程，需要制定藥物開發(fā)計(jì)劃，并對重要問題進(jìn)行討論，包括但不限于以下問題：
(1) 擬定適應(yīng)癥以及受試藥物是否適用動物法則；
(2) 與藥物預(yù)期臨床使用相關(guān)的動物試驗(yàn)設(shè)計(jì)；
(3) 動物模型的開發(fā)和選擇，必要時(shí)包括動物疾病自然史研究設(shè)計(jì)；
(4) 概念驗(yàn)證研究結(jié)果；
(5) 選擇人體有效劑量和給藥方案的擬定方法；
(6) 充分且良好對照的動物有效性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)；
(7) 保障數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性的擬定方法；
(8) 人體安全數(shù)據(jù)庫的規(guī)模和組成；
(9) 上市后研究計(jì)劃或方法（如現(xiàn)場試驗(yàn)），在研究可行且合乎倫理的情況下證明安全性和臨床獲益；
(10) 其他重要問題。藥物開發(fā)由數(shù)據(jù)驅(qū)動，開發(fā)計(jì)劃允許在收集和分析數(shù)據(jù)、預(yù)測或預(yù)期發(fā)生變化時(shí)進(jìn)行修改或優(yōu)化。申請人有責(zé)任提供完整、準(zhǔn)確的研究資料，應(yīng)對任何與本指導(dǎo)原則所述建議偏離之處進(jìn)行解釋。
四、開發(fā)動物模型時(shí)需要考慮的基本要素有哪些？
申請人在此類藥物注冊申報(bào)時(shí)需將所選動物模型的以下基本要素與人類疾病或病癥的已知信息進(jìn)行比較，明確存在的差異，并說明這些差異是否會影響數(shù)據(jù)分析，包括但不限于以下問題：
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基本要素 |
動物 |
人 |
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致病因子 |
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•致病因子的類別 |
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•致病因子的病理生理機(jī)制 |
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•致病因子的暴露途徑 |
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•致病因子的暴露劑量及其定量檢測 |
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動物易感性和反應(yīng)性 |
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動物和人類疾病自然史的對比 |
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•發(fā)病時(shí)間 |
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•疾病進(jìn)展 |
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•臨床表現(xiàn) |
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藥物干預(yù)時(shí)機(jī) |
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受試藥物 |
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•作用機(jī)制 |
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•藥物類別 |
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•劑型和給藥途徑 |
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外推人體有效劑量 |
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•從動物和人體中獲取PK和PD信息 |
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•用于人體有效劑量選擇的PK/PD考慮因素 |
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五、基于動物法則注冊藥物的上市后要求是什么？
基于動物法則獲批上市不等同于正式上市，不應(yīng)作為藥物研發(fā)的最終目標(biāo)，通過動物法則獲批的品種上市后需考慮5項(xiàng)附加要求。基于當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知，基于動物法則批準(zhǔn)上市的藥物，需附加以下上市后要求：
(1) 制定臨床有效性試驗(yàn)方案并開展上市后研究：申請人應(yīng)擬定切實(shí)可行的臨床有效性試驗(yàn)方案，并在申請上市時(shí)一并提交。當(dāng)人體有效性試驗(yàn)可行且符合倫理的情況下，應(yīng)進(jìn)行上市后研究（如現(xiàn)場試驗(yàn)）以評估受試藥物的安全性和臨床獲益。
(2) 制定藥物上市后臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃：針對基于動物法則批準(zhǔn)上市的適應(yīng)癥開展額外的藥物警戒活動并擬定特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以確保用藥安全。具體措施可以包括但不限于：強(qiáng)制要求特定類型的隨訪并保存記錄；將相應(yīng)適應(yīng)癥的處方權(quán)限定于接受過特殊培訓(xùn)的機(jī)構(gòu)或醫(yī)療保健人員；擬定風(fēng)險(xiǎn)溝通、教育計(jì)劃并提供相應(yīng)的溝通教育材料。
(3) 說明書撰寫：藥品說明書中應(yīng)說明由于倫理或可行性原因，該藥物僅基于動物有效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持上市。應(yīng)注明藥物的相關(guān)信息，如用法用量、禁忌癥、安全性風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)、預(yù)期獲益和藥物相互作用等。
(4) 收集有效性和安全性數(shù)據(jù)：應(yīng)主動收集散在患者信息及治療后的有效性和安全性數(shù)據(jù)。
(5) 進(jìn)行確證性臨床試驗(yàn)：進(jìn)行確證性臨床試驗(yàn)當(dāng)人體有效性試驗(yàn)可行且符合倫理的情況下，應(yīng)進(jìn)行確證性臨床試驗(yàn)以評估藥物的安全性和臨床獲益。若確證性臨床試驗(yàn)未獲得與動物有效性試驗(yàn)相應(yīng)的療效或存在安全性問題，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)會按照相關(guān)程序撤銷其上市。
參考文獻(xiàn)
[1] www.cde.org.cn.CHPI等
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