藥物警戒

       藥物警戒制度是以藥品安全為主要目標(biāo)的藥品全生命周期監(jiān)管制度，基礎(chǔ)是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，本質(zhì)是藥品風(fēng)險(xiǎn)管理，GVP第六章藥品安全風(fēng)險(xiǎn)控制明確了風(fēng)險(xiǎn)控制措施的類型、選擇方法和后效評估等，強(qiáng)調(diào)了風(fēng)險(xiǎn)溝通的方法，規(guī)范了藥物警戒計(jì)劃的制定和提交方式等，但風(fēng)險(xiǎn)控制如何搭建才能符合中國法規(guī)要求的藥物警戒體系的要求？對于企業(yè)PV相關(guān)人員和監(jiān)管機(jī)構(gòu)PV監(jiān)管人員來說也同樣存在一些疑惑。筆者結(jié)合GVP及各省局檢查指南等法律法規(guī)，梳理了藥物警戒檢查中風(fēng)險(xiǎn)控制搭建實(shí)施要點(diǎn)，供制藥同仁參考，如有遺漏，歡迎留言指正。

       一、藥物警戒體系-風(fēng)險(xiǎn)控制概述

       藥物警戒貫穿藥品全生命周期，一個完善的企業(yè)藥物警戒體系主要包括5個方面，分別是機(jī)構(gòu)人員與資源、質(zhì)量管理與文件記錄、監(jiān)測與報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)識別與評估、風(fēng)險(xiǎn)控制，風(fēng)險(xiǎn)控制一般包括以下幾方面內(nèi)容：

       (1) 風(fēng)險(xiǎn)管理和風(fēng)險(xiǎn)控制措施

       (2) 風(fēng)險(xiǎn)溝通

       (3) 藥物警戒計(jì)劃

       (4) 聚集性事件調(diào)查處置

       二、藥物警戒相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)控制如何搭建？

       1．風(fēng)險(xiǎn)管理和風(fēng)險(xiǎn)控制措施

       風(fēng)險(xiǎn)管理和風(fēng)險(xiǎn)控制措施檢查要點(diǎn)梳理如下：

       a. 風(fēng)險(xiǎn)控制措施的類型

       持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，對已識別風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)等采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施。常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施適用于所有已上市藥品。大部分的藥品風(fēng)險(xiǎn)可以通過常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施來解決。對于特定的重要風(fēng)險(xiǎn)需要制定特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

       b. 特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施的制定

       特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施應(yīng)有明確的目標(biāo)，即對特定風(fēng)險(xiǎn)的控制和對獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡的優(yōu)化。持有人應(yīng)在明確的目標(biāo)和有效性評估方案的指導(dǎo)下制定特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

       在制定特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施時(shí)，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生頻率，嚴(yán)重程度，對公眾健康的影響和可預(yù)防程度來確定其優(yōu)先級。應(yīng)著重關(guān)注最為重要，可以預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)需考量實(shí)施特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施對醫(yī)療體系、持有人、監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及患者本人產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)與患者獲益之間的關(guān)系。

       c. 風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施記錄

       c.1. 風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施

       持有人應(yīng)密切關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)控制措施的執(zhí)行情況和實(shí)施效果，確保特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施按計(jì)劃執(zhí)行，并對其進(jìn)行有效性評估。根據(jù)具體實(shí)施情況和有效性評估的結(jié)果決定是否需要對特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施及相應(yīng)的有效性評估方案作調(diào)整。

       c.2. 風(fēng)險(xiǎn)控制措施的記錄

       持有人應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施情況進(jìn)行記錄。記錄應(yīng)確保真實(shí)、準(zhǔn)確、完整，可追溯。

       2．風(fēng)險(xiǎn)溝通

       風(fēng)險(xiǎn)溝通檢查要點(diǎn)梳理如下：

       持有人應(yīng)當(dāng)向醫(yī)務(wù)人員、患者、公眾傳遞藥品安全性信息，溝通藥品風(fēng)險(xiǎn)。持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同的溝通目的，采用不同的風(fēng)險(xiǎn)溝通方式和渠道，制定有針對性的溝通內(nèi)容，確保溝通及時(shí)、準(zhǔn)確、有效。

       2.1.風(fēng)險(xiǎn)溝通的目的

       為安全和有效地使用藥品提供及時(shí)且確證的指導(dǎo);優(yōu)化藥品臨床實(shí)踐（包括患者自使用）;改變藥品使用相關(guān)的態(tài)度、決策和行為;輔助藥品風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施;促進(jìn)藥品的合理使用等。

       溝通工作應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法律法規(guī)要求，出現(xiàn)下列情況的，應(yīng)當(dāng)緊急開展溝通工作

       （1）藥品存在需要緊急告知醫(yī)務(wù)人員和患者的安全風(fēng)險(xiǎn)，但正在流通的產(chǎn)品不能及時(shí)更新說明書的；

       （2）存在無法通過修訂說明書糾正的不合理用藥行為，且可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果的；

       （3）其他可能對患者或公眾健康造成重大影響的情況。

       2.2.風(fēng)險(xiǎn)溝通的發(fā)起

       當(dāng)藥品存在需要緊急告知醫(yī)務(wù)人員和患者的安全性問題，但正在流通的產(chǎn)品不能及時(shí)更新說明書或者無法通過修訂說明書糾正不合理的用藥行為，可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，以及其他可能對患者或公眾健康造成重大影響的情況出現(xiàn)時(shí)，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)溝通。

       2.3.風(fēng)險(xiǎn)溝通的內(nèi)容

       溝通內(nèi)容需確?？陀^，不得包含任何廣告或產(chǎn)品推廣性質(zhì)的內(nèi)容。一般情況下，溝通內(nèi)容應(yīng)當(dāng)基于當(dāng)前獲批的信息，可包含以下內(nèi)容：

       (1) 對已上市產(chǎn)品在使用過程中的獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡產(chǎn)生影響的、新的重要安全風(fēng)險(xiǎn)

       (2) 對醫(yī)務(wù)人員和患者進(jìn)行產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)處置的指導(dǎo)

       (3) 產(chǎn)品安全性信息（說明書，標(biāo)簽等）的變更情況

       2.4.溝通方式和渠道

       （1）致醫(yī)務(wù)人員的函：可通過正式信函發(fā)送至醫(yī)務(wù)人員，或可通過相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)或行業(yè)協(xié)會發(fā)送，必要時(shí)可同時(shí)通過醫(yī)藥學(xué)專業(yè)期刊或報(bào)紙、具有互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)藥服務(wù)資質(zhì)的網(wǎng)站等專業(yè)媒體發(fā)布。

       （2）患者安全用藥提示：可隨藥品發(fā)送至患者，或通過大眾媒體進(jìn)行發(fā)布，其內(nèi)容應(yīng)當(dāng)簡潔、清晰、通俗易懂。

       （3）發(fā)布公告和召開發(fā)布會：公告和發(fā)布會的直接受眾是媒體記者。通過公告和發(fā)布會傳達(dá)的風(fēng)險(xiǎn)溝通信息必須和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的科學(xué)評估結(jié)論保持一致。持有人須在溝通中申明其對所溝通的風(fēng)險(xiǎn)信息將持續(xù)保持關(guān)注。

       3．藥物警戒計(jì)劃

       藥物警戒計(jì)劃檢查要點(diǎn)梳理如下：

       藥物警戒計(jì)劃作為藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的一部分，是描述上市后藥品安全性特征以及如何管理藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的書面文件，旨在實(shí)現(xiàn)對藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的有效控制。

       3.1.藥物警戒計(jì)劃的制定和審批

       藥物警戒計(jì)劃原則上可按藥品的活性成分來制定，即含有相同活性成分的藥品可合并撰寫一份藥物警戒計(jì)劃。如產(chǎn)品含多種活性成分可制定獨(dú)立的藥物警戒計(jì)劃。

       持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，對發(fā)現(xiàn)存在重要風(fēng)險(xiǎn)的已上市藥品制定并實(shí)施藥物警戒計(jì)劃，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知的變化，如上市后監(jiān)測或研究活動中發(fā)現(xiàn)的重要安全風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)更新。

       在制定或更新藥物警戒計(jì)劃時(shí)，持有人所使用的數(shù)據(jù)必須全面、真實(shí)、可靠、可追溯。

       3.2.藥物警戒計(jì)劃的一般內(nèi)容

       （1）藥品安全性概述：主要描述藥品的重要已識別風(fēng)險(xiǎn)、重要潛在風(fēng)險(xiǎn)和缺失信息等安全性特征，可參照ICH E2E指導(dǎo)原則中藥品安全性章節(jié)要求撰寫。

       （2）藥物警戒活動：簡述除不良反應(yīng)報(bào)告和信號檢測之外的常規(guī)藥物警戒活動，如針對特殊不良事件隨訪問卷等；以及持有人開展的特殊藥物警戒活動，如非臨床、臨床或流行病學(xué)研究（干預(yù)性或非干預(yù)性）。藥物警戒計(jì)劃中需詳細(xì)記錄開展活動的目的，如是為了闡述哪個或者哪類風(fēng)險(xiǎn)。

       （3）擬采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施和實(shí)施時(shí)間周期：簡述持有人針對產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)所采取的常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)管理措施和特殊風(fēng)險(xiǎn)管理措施。

       藥物警戒計(jì)劃應(yīng)當(dāng)報(bào)持有人藥品安全委員會審核。

       3.3.藥物警戒計(jì)劃的實(shí)施

       持有人應(yīng)按計(jì)劃執(zhí)行經(jīng)藥品安全委員會批準(zhǔn)的藥物警戒計(jì)劃。在執(zhí)行時(shí)，須在持有人年度報(bào)告中予以描述。所執(zhí)行的風(fēng)險(xiǎn)控制措施經(jīng)有效性評估顯示無法控制風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，持有人應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)控制措施進(jìn)行優(yōu)化并進(jìn)行藥物警戒計(jì)劃的更新。

       4．聚集性事件調(diào)查處置

       聚集性事件調(diào)查處置檢查要點(diǎn)梳理如下：

       4.1.聚集性事件的定義和識別

       藥品不良反應(yīng)聚集性事件是指同一批號（或相鄰批號）的同一藥品在短期內(nèi)集中出現(xiàn)多例臨床表現(xiàn)相似的疑似不良反應(yīng)，呈現(xiàn)聚集性特點(diǎn)，且懷疑與質(zhì)量相關(guān)或可能存在其他安全風(fēng)險(xiǎn)的事件。持有人可綜合不良反應(yīng)術(shù)語、所涉批號、事件發(fā)生時(shí)間、報(bào)告數(shù)量、事件嚴(yán)重程度以及報(bào)告來源等維度對聚集性事件進(jìn)行監(jiān)測。

       4.2.聚集性事件的調(diào)查分析

       持有人獲知或發(fā)現(xiàn)聚集性事件后，應(yīng)當(dāng)及時(shí)開展病例分析和情況調(diào)查。持有人應(yīng)對聚集性事件所涉及的個例報(bào)告進(jìn)行逐例分析，了解藥品不良反應(yīng)的基本情況，包括報(bào)告來源、發(fā)生地區(qū)、患者的生理特征、基礎(chǔ)疾病、既往病史、合并用藥、藥物的溶媒、儲存條件、使用方式、不良反應(yīng)過程情況、對懷疑用藥的處置和不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸等。基于了解的情況評估是否存在安全風(fēng)險(xiǎn)。如懷疑與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的，持有人生產(chǎn)部門對相應(yīng)批次產(chǎn)品展開生產(chǎn)質(zhì)量調(diào)查。

       4.3.聚集性事件的處置和上報(bào)

       持有人發(fā)現(xiàn)或獲知藥品不良反應(yīng)聚集性事件的，根據(jù)調(diào)查分析結(jié)果當(dāng)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并將相關(guān)情況向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。有重要進(jìn)展應(yīng)當(dāng)跟蹤報(bào)告，采取暫停生產(chǎn)、銷售及召回產(chǎn)品等風(fēng)險(xiǎn)控制措施的應(yīng)當(dāng)立即報(bào)告。委托生產(chǎn)的，持有人應(yīng)當(dāng)同時(shí)向生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。

       參考文獻(xiàn)

       [1] NMPA官網(wǎng)及江蘇省等各省藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)

       相 關(guān) 閱 讀

       淺談藥物警戒體系-機(jī)構(gòu)人員與資源篇

       淺談藥物警戒體系-質(zhì)量管理與文件記錄篇

       作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。