2022年12月1日，國(guó)家藥典委員會(huì)官網(wǎng)再次發(fā)布《細(xì)胞類制品微生物檢查法》公示稿，公示期為1個(gè)月，彌補(bǔ)了國(guó)內(nèi)細(xì)胞類制品快速微生物替代方法領(lǐng)域的空白。
一、為什么細(xì)胞類制品需要微生物快檢？
近年來，細(xì)胞類制品（如細(xì)胞治療產(chǎn)品）突飛猛進(jìn)地發(fā)展，因其在臨床研究中取得的顯著療效而成為學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界共同關(guān)注的焦點(diǎn)，在腫瘤領(lǐng)域（白血病、淋巴瘤等）治療中展現(xiàn)出顯著的治療效果而成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。截至2022年6月底，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品有兩個(gè)，另外國(guó)內(nèi)有多個(gè)在研細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)入了關(guān)鍵性臨床階段，不久將來，有望看到細(xì)胞治療產(chǎn)品大規(guī)模上市。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品（截至2022年6月底）
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序號(hào) |
藥品名稱 |
批準(zhǔn)上市日期 |
批準(zhǔn)文號(hào) |
上市許可持有人 |
適應(yīng)癥 |
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1 |
阿基侖賽 注射液 |
2021-06-22 |
國(guó)藥準(zhǔn)字S20210019 |
復(fù)星凱特生物 技術(shù)有限公司 |
用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者（包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）。 |
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2 |
瑞基奧侖賽注射液
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2021-09-01 |
國(guó)藥準(zhǔn)字S20210035
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蘇州藥明巨諾生物科技有限公司
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用于治療經(jīng)過二線或以上全身性治療的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。 |
但該類制品在質(zhì)量屬性和無菌生產(chǎn)工藝上存在諸多特殊性，其個(gè)體差異大、產(chǎn)量少、效期短、臨床需求緊迫，終產(chǎn)品需要快速放行，筆者梳理了國(guó)內(nèi)對(duì)細(xì)胞類制品快速無菌檢查法都有一定的監(jiān)管要求。
1) 國(guó)家藥典委于 2019 年立項(xiàng)了"無菌快速檢查法"( 課題編號(hào) 2019S11) 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高課題。
2) 《中國(guó)藥典》2020年版，9201《藥品微生物檢驗(yàn)替代方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（三部第684頁(yè)、四部第494頁(yè)）明確為所采用的試驗(yàn)方法能否替代藥典規(guī)定的方法用于藥品微生物檢驗(yàn)提供指導(dǎo)，微生物實(shí)驗(yàn)室出于各種原因，如成本、生產(chǎn)量、快速簡(jiǎn)便及提高藥品質(zhì)量等需要而采用非藥典規(guī)定的檢驗(yàn)方法（即替代方法）時(shí)，應(yīng)進(jìn)行替代方法的驗(yàn)證，確認(rèn)其應(yīng)用效果優(yōu)于或等同于藥典的方法。這些方法與傳統(tǒng)檢查方法比較，或簡(jiǎn)便快速，或具有實(shí)時(shí)或近實(shí)時(shí)監(jiān)控的潛力，使生產(chǎn)早期采取糾正措施及監(jiān)控和指導(dǎo)優(yōu)良生產(chǎn)成為可能，同時(shí)新技術(shù)的使用也促進(jìn)了生產(chǎn)成本降低及檢驗(yàn)水平的提高。
3) 2021年10月26日，國(guó)家藥典委員會(huì)官網(wǎng)首次公布的《細(xì)胞類制品微生物檢查法草案擬公示稿》，指出采用現(xiàn)行無菌檢查法（通則 1101）無法保證在產(chǎn)品使用前完成放行檢查的細(xì)胞類制品。采用本法進(jìn)行產(chǎn)品的微生物放行檢查，應(yīng)在充分考慮制品生產(chǎn)工藝、無菌保障水平、微生物污染風(fēng)險(xiǎn)、使用者獲益/風(fēng)險(xiǎn)等因素的基礎(chǔ)上，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后有條件地施行。
4) 2022年5月31日，CDE頒布的《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中也提到，對(duì)于有效期短或樣本量小的產(chǎn)品，可考慮采用快速、微量的新型檢測(cè)方法。
5) 2022年6月28日，全國(guó)團(tuán)體信息平臺(tái)發(fā)布了由上海市食品藥品檢驗(yàn)研究院、上海藥監(jiān)局上海藥品審評(píng)核查中心和上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)等共同起草的《細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品快速無菌檢查法的驗(yàn)證技術(shù)要求》（T/SHPPA 012-2022）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，2022年07月28日起實(shí)施，對(duì)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品進(jìn)行快速無菌檢查法的驗(yàn)證技術(shù)要求，適用于效期短、批量小，采用現(xiàn)行藥典方法無法保證在產(chǎn)品使用前完成放行檢查的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品，亦可作為細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)階段采用快速無菌檢查法的執(zhí)行參考依據(jù)，對(duì)快速無菌檢查法的驗(yàn)證要求做了規(guī)定，應(yīng)至少包括：專屬性、檢測(cè)限、重現(xiàn)性、耐用性，隨著創(chuàng)新藥品上市，這些快速替代方法將會(huì)得到廣泛應(yīng)用。
6) 2022年12月1日，國(guó)家藥典委員會(huì)官網(wǎng)再次發(fā)布《細(xì)胞類制品微生物檢查法》公示稿，公示期為1個(gè)月，本次發(fā)布的《細(xì)胞類制品微生物檢查法》為快速微生物檢查法，主要適用于效期短、批量小，采用現(xiàn)行無菌檢查法（通則1101）無法保證在產(chǎn)品使用前完成放行檢查的細(xì)胞類制品。
二、為什么叫《細(xì)胞類制品微生物檢查法》而非《細(xì)胞類制品無菌檢查法》
中國(guó)食品藥品檢定研究院和上海市食品藥品檢驗(yàn)研究院微生物專家在文章中指出，《細(xì)胞類制品微生物檢查法》針對(duì)的細(xì)胞治療產(chǎn)品未經(jīng)最終滅菌工藝處理，也不同于采用無菌生產(chǎn)工藝并進(jìn)行除菌過濾的品種，并非傳統(tǒng)意義上的無菌制品，參考國(guó)外藥典（EP 通則2.6.27.《細(xì)胞制品的微生物檢查》、USP1071《用于無菌短效期產(chǎn)品放行的快速微生物檢查法-基于風(fēng)險(xiǎn)的方法》）經(jīng)驗(yàn)，定名為微生物檢查法而非無菌檢查法。
三、選擇檢測(cè)方法的考量
《中國(guó)藥典》2020年版，9201《藥品微生物檢驗(yàn)替代方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》提到，隨著微生物學(xué)的迅速發(fā)展，引入了一些新的微生物檢驗(yàn)技術(shù)，大體可分為三類：
①基于微生物生長(zhǎng)信息的檢驗(yàn)技術(shù)，如生物發(fā)光技術(shù)、電化學(xué)技術(shù)、比濁法等；
②直接測(cè)定被測(cè)介質(zhì)中活微生物的檢驗(yàn)技術(shù)，如固相細(xì)胞計(jì)數(shù)法、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)法等；
③基于微生物細(xì)胞所含有特定組成成分的分析技術(shù)，如脂肪酸測(cè)定技術(shù)、核酸擴(kuò)增技術(shù)、基因指紋分析技術(shù)等。
《細(xì)胞類制品微生物檢查法》在檢測(cè)方法選擇上，系采用基于商品化全自動(dòng)微生物培養(yǎng)系統(tǒng)檢測(cè)方法，通過儀器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)微生物生長(zhǎng)代謝產(chǎn)生的二氧化碳引起的培養(yǎng)瓶?jī)?nèi)反應(yīng)底物的顯色或熒光變化信號(hào)，或培養(yǎng)瓶頂空壓力變化信號(hào)，結(jié)合目視觀察，判定供試品中有無微生物生長(zhǎng)，原為臨床檢測(cè)開發(fā)，主要用于對(duì)血液等體液樣本的快速微生物檢測(cè)，也應(yīng)用于臨床干細(xì)胞庫(kù)檢測(cè)，該類技術(shù)也是歐美藥典所推薦。
參考文獻(xiàn)
[1] 中國(guó)藥典委員會(huì)官網(wǎng)、中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)雜志等
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