在雙十一的周五，國家藥監(jiān)局發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司再次公開征求《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》意見》，在間隔2年之后，再次對這份中藥的法規(guī)文件進行征集意見。筆者將梳理法規(guī)演變歷史，仔細剖析文件要點，希望可以為中藥制藥同仁解疑。

       第一部分：《中藥注冊管理專門規(guī)定》的演變情況

       這份對于中藥行業(yè)非常重要的文件，不是第一次出現(xiàn)在中國中藥研發(fā)和注冊人員視野中。2008年1月7日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《中藥注冊管理補充規(guī)定》，應(yīng)該是這份重要文件的第一次正式面世。

       2020年4月30日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》等6個文件意見》，其中附件1就是《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》。然而，這次征集意見的很多文件，例如中藥申報資料要求、已上市中藥變更指導(dǎo)原則和申報資料要求等文件，都先后修訂定稿。只有這份重要的文件沒有下文。

       2022年11月3日，國家藥監(jiān)局召開中藥管理戰(zhàn)略決策專家咨詢委員會會議。其中，著重提到：會議立足于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展，圍繞《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》及強化中藥監(jiān)管具體措施等，邀請委員們把脈問診。

       2022年11月11日，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司再次公開征求《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》意見》，對這份重要文件再次征集意見。預(yù)期在2023年初會修訂定稿。

       第二部分：兩次修訂整體情況對比

       將2020年修訂稿和2022年修訂稿，對比解析如下：

       從上面信息可以看出，經(jīng)過各位專家和行業(yè)的積極反饋，這份草案歷經(jīng)2年的修訂，內(nèi)容增加了不少。

       第三部分：最新征集意見稿關(guān)鍵條款解析

       3.1-鼓勵中藥的傳統(tǒng)繼承和創(chuàng)新

       第二條提到：中藥的研制應(yīng)當(dāng)注重體現(xiàn)中醫(yī)藥原創(chuàng)思維及整體觀，鼓勵運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)中藥研究方法研究、開發(fā)中藥。支持研制基于古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療機構(gòu)配制的中藥制劑（以下簡稱醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑）等具有豐富中醫(yī)臨床實踐經(jīng)驗的中藥新藥；支持研制對人體具有多靶向系統(tǒng)性調(diào)節(jié)干預(yù)功能等的中藥新藥，鼓勵用科學(xué)原理闡釋中藥的作用機理。

       解析：

       從上面內(nèi)容看，針對在實踐中被證明行之有效的名老中醫(yī)驗方等資源，在未來會獲得更多支持力度，并成為中藥研發(fā)領(lǐng)域值得關(guān)注的一點。

       針對從臨床實踐中探索發(fā)現(xiàn)的中藥新藥，提出期望：應(yīng)當(dāng)在總結(jié)個體用藥經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，經(jīng)臨床實踐逐步明確功能主治、適用人群、給藥方案和臨床獲益，形成固定處方。鼓勵在中醫(yī)臨床實踐過程中開展高質(zhì)量的人用經(jīng)驗研究，明確中藥臨床定位和臨床價值，基于科學(xué)方法不斷分析總結(jié)，獲得支持注冊的充分證據(jù)。

       另外，支持研制對人體具有多靶向系統(tǒng)性調(diào)節(jié)干預(yù)功能等的中藥新藥。但是此類中藥新藥的研發(fā)，需要更多基礎(chǔ)研究和多學(xué)科技術(shù)團隊參加，才有可能取得成果。

       3.2-鼓勵對于中藥療效科學(xué)評價，積極采用RWD

       文件第七條提到：對疾病痊愈或延緩發(fā)展、病情或癥狀改善、患者與疾病相關(guān)的機體功能或生活質(zhì)量改善、與化學(xué)藥品等合用增效減毒或減少毒副作用明顯的化學(xué)藥品使用劑量等情形的評價，均可用于中藥的療效評價。

       鼓勵采用真實世界研究、以患者為中心的藥物研發(fā)、適應(yīng)性設(shè)計、富集設(shè)計等新工具、新方法用于中藥療效評價。

       解析：

       中藥和化藥合用產(chǎn)生的臨床經(jīng)驗，經(jīng)過科學(xué)分析，可以用于中藥療效評價。將極大的促進中藥臨床證據(jù)的積累。

       積極鼓勵采用真實世界證據(jù)。為此，CDE已經(jīng)發(fā)布多份指導(dǎo)原則，例如《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》、《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》。

       3.3-強調(diào)中藥研發(fā)全過程管理

       草案第九條提到：注冊申請人（以下簡稱申請人）研制中藥應(yīng)當(dāng)加強中藥材、中藥飲片的源頭質(zhì)量控制，開展藥材資源評估，保證中藥材來源可追溯，明確藥材基原、產(chǎn)地、采收期等。加強生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，保持批間質(zhì)量的穩(wěn)定可控。中藥處方藥味可經(jīng)質(zhì)量均一化處理后投料。

       解析：這一條和目前國家藥監(jiān)局積極推進行業(yè)治理有關(guān)。中藥項目研發(fā)周期長、研發(fā)內(nèi)容多；如果申請人不能在項目早期有整體思維和全局意識，到后期再規(guī)范研發(fā)行為，估計會浪費很多研發(fā)資源。

       3.4-重視臨床價值和社會需求在審評中的作用

       草案第十六條提到：對臨床定位清晰且具有明顯臨床價值的以下情形中藥新藥等的注冊申請實行優(yōu)先審評審批：

       （一）用于重大疾病、罕見病防治；（二）臨床急需而市場短缺；（三）兒童用藥；（四）物質(zhì)基本清楚、藥物作用機理基本明確。

       草案第十七條提到：對于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及國務(wù)院衛(wèi)生健康或中醫(yī)藥主管部門認(rèn)定急需的中藥，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)或高質(zhì)量中藥人用經(jīng)驗證據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值的，可以附條件批準(zhǔn)。

       草案第十八條提到：在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件時，可以對運用人用經(jīng)驗的中藥實施特別審批。

       解析：從上面的政策內(nèi)容看，導(dǎo)向意味明顯。中藥企業(yè)應(yīng)該多瞄準(zhǔn)上述類別藥品，啟動研發(fā)項目。企業(yè)應(yīng)該對自己產(chǎn)品建立戰(zhàn)略意識，積極開展上市后研究，積累和拓展相關(guān)領(lǐng)域經(jīng)驗和數(shù)據(jù)。一旦有類似情形，可以積極開展相關(guān)注冊工作。

       3.5-重視中藥的人用經(jīng)驗證據(jù)的合理應(yīng)用

       中藥作為中華民族的優(yōu)秀歷史遺產(chǎn)，有悠久的使用歷史?；诖耍诓莅傅牡谌?，專門介紹了如何合理應(yīng)用人用經(jīng)驗證據(jù)。

       其中，專門對證據(jù)的合規(guī)性進行了明確要求：申請人可以多途徑收集整理人用經(jīng)驗，應(yīng)當(dāng)對資料的真實性、可溯源性負(fù)責(zé)，人用經(jīng)驗的規(guī)范收集整理與評估應(yīng)當(dāng)符合有關(guān)要求。作為支持注冊申請關(guān)鍵證據(jù)的人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)由藥品監(jiān)督管理部門按照相關(guān)程序組織開展相應(yīng)的藥品注冊核查。

       3.6-對于中藥創(chuàng)新藥的某些技術(shù)要求更明確

       在草案第四章，專門介紹對于中藥創(chuàng)新藥的監(jiān)管要求。其中，對于中藥藥效成分的要求如下：中藥提取物及其制劑應(yīng)當(dāng)具有充分的立題依據(jù)，開展有效性、安全性和質(zhì)量可控性研究。應(yīng)當(dāng)研究確定合理的制備工藝。應(yīng)當(dāng)研究明確所含大類成份的結(jié)構(gòu)類型及主要成份的結(jié)構(gòu)，通過建立主要成份、大類成份的含量測定及指紋或特征圖譜等質(zhì)控項目，充分表征提取物及制劑質(zhì)量，保證不同批次提取物及制劑質(zhì)量均一穩(wěn)定。

       對于劑型的選擇，要求科學(xué)合理。草案明確提出：在對藥物生產(chǎn)工藝、理化性質(zhì)、傳統(tǒng)用藥方式、生物學(xué)特性、劑型特點、臨床用藥的安全性、患者用藥依從性等方面綜合分析的基礎(chǔ)上合理選擇劑型和給藥途徑。能選擇口服給藥的不選擇注射給藥。

       對于研發(fā)樣品的批量提出具體要求：針對用于非臨床研究的藥品，應(yīng)該采用中試或中試以上規(guī)模的樣品；而對用于臨床研究的藥品，應(yīng)該采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。

       3.7-針對中藥改良型新藥，強調(diào)合理性和必要性

       草案第五章專門介紹了對中藥改良型新藥的監(jiān)管政策。

       開發(fā)中藥改良型新藥的基本原則，草案要求：應(yīng)當(dāng)在已上市藥品的基礎(chǔ)上，基于對被改良藥品的客觀、科學(xué)、全面的認(rèn)識，針對被改良中藥存在的缺陷或者在臨床應(yīng)用過程中新發(fā)現(xiàn)的治療特點和潛力進行研究。研制開發(fā)兒童用改良型新藥時，應(yīng)當(dāng)符合兒童生長發(fā)育特征及用藥習(xí)慣。

       另外，中藥改良型新藥的臨床優(yōu)勢，必須有證據(jù)來佐證。中藥改良型新藥如果屬于改變給藥途徑或者改劑型的類型，應(yīng)該合理和必要。

       3.8-同名同方藥的研發(fā)要求更明確

       自從2020版《藥品注冊管理辦法》頒布實施以來，中藥注冊分類增加了同名同方藥。但是如何同？和誰同？同到什么程度？行業(yè)莫衷一是。

       這份文件在第七章，專門介紹了針對中藥同名同方藥的注冊要求。要點介紹如下：

       同名同方藥開發(fā)基本原則：申請人應(yīng)當(dāng)對用于對照且與研制藥物同名同方的已上市中藥（以下簡稱對照同名同方藥）的臨床價值進行評估。申請注冊的同名同方藥的安全性、有效性及質(zhì)量可控性應(yīng)當(dāng)不低于對照同名同方藥。

       同名同方藥對比研究要求：同名同方藥的研制，應(yīng)當(dāng)與對照同名同方藥在中藥材、中藥飲片、中間體、制劑等全過程質(zhì)量控制方面進行比較研究。

       對照同名同方藥的選擇標(biāo)準(zhǔn)，基本明確。草案提到：申請人應(yīng)當(dāng)基于臨床價值評估結(jié)果選擇對照同名同方藥。對照同名同方藥應(yīng)當(dāng)具有安全性、有效性方面充分的證據(jù)，按藥品注冊管理要求開展臨床試驗后批準(zhǔn)上市的中藥、現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》收載的已上市中藥以及獲得過中藥保護品種證書的已上市中藥，一般可視作具有充分的安全性、有效性證據(jù)。

       臨床試驗的要求：申請注冊的同名同方藥與對照同名同方藥需要通過臨床試驗進行比較的，至少需進行確證性臨床試驗。

       3.9-中藥上市后變更要求更具體

       盡管針對中藥上市后變更，已有相關(guān)指導(dǎo)原則來厘清問題。然而，這份草案還是在第八章，對于這類關(guān)鍵問題進行了補充規(guī)定。

       明確變更規(guī)格的要求：變更藥品規(guī)格應(yīng)當(dāng)遵循與處方藥味相對應(yīng)的原則以及與適用人群、用法用量、裝量規(guī)格相協(xié)調(diào)的原則。對于已有同品種上市的，所申請的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致。

       明確變更用法用量或增加適用人群范圍的要求：變更用法用量或增加適用人群范圍但不改變給藥途徑的，應(yīng)當(dāng)提供支持該項改變的非臨床安全性研究資料，必要時應(yīng)當(dāng)進行臨床試驗。如果想豁免臨床試驗，需要積累扎實的人用經(jīng)驗證據(jù)。

       明確替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒 性藥味或處于瀕危狀態(tài)藥味的要求：替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒 性藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味，應(yīng)當(dāng)基于處方中藥味組成及其功效，按相關(guān)技術(shù)要求開展與原藥品進行藥學(xué)、非臨床有效性和/或非臨床安全性的對比研究。

       將中藥復(fù)方制劑處方中按新藥批準(zhǔn)的提取物變更為自行提取的變更要求：中藥復(fù)方制劑處方中所含按新藥批準(zhǔn)的提取物由外購變更為自行提取的，申請人應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)研究資料，包括但不限于自行研究獲得的該提取物及該中藥復(fù)方制劑的藥學(xué)研究資料，提取物的非臨床有效性和安全性對比研究資料，以及該中藥復(fù)方制劑確證性臨床試驗的對比研究資料。

       3.10-中藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的管理更規(guī)范

       在草案的第九章，對于中藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的地位和作用，進行了詳細規(guī)定。要點如下：

       中藥質(zhì)控要堅持整體質(zhì)量控制思想：支持運用新技術(shù)、新方法探索建立用于中藥復(fù)方新藥的中間體、制劑質(zhì)量控制的指紋圖譜或特征圖譜、生物效應(yīng)檢測等。

       企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系：根據(jù)產(chǎn)品特點及實際情況，上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定不低于藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并通過不斷修訂和完善其檢驗項目、方法、限度范圍等，提高中藥制劑質(zhì)量。

       3.11-強調(diào)中藥上市后安全管理

       在草案中，針對中藥含有部分毒 性藥材或者毒 性飲片的情況，為了用藥安全，進行了規(guī)定：應(yīng)當(dāng)在說明書【成份】項下標(biāo)明處方中所含的毒 性中藥飲片名稱，并在警示語中標(biāo)明制劑中含有該飲片：（一）處方中涉及《醫(yī)療用毒 性藥品管理辦法》中收載的毒 性藥材制成的中藥飲片（含有毒 性的炮制品）。（二）國家藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)為需要警示的其他中藥飲片。

       對于已上市中藥，規(guī)定：中藥說明書【禁忌】、【不良反應(yīng)】、【注意事項】中任何一項在申請藥品再注冊時仍為“尚不明確”的，不予再注冊。任何中藥MAH看到這一條，都應(yīng)該警醒。國家遲遲不定稿下發(fā)這份文件，其實也是在給中藥MAH以準(zhǔn)備的時間。

       3.12-針對醫(yī)療機構(gòu)的管理加強

       草案第八十三條提到：省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)向國家藥品監(jiān)督管理部門提交醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑審批、備案情況的年度報告。國家藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)省級藥品監(jiān)督管理部門提交的年度報告，將醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的審批、備案情況納入藥品審評年度報告。

       解析：如果想形成高質(zhì)量的真實世界數(shù)據(jù)和人用經(jīng)驗證據(jù)，對于醫(yī)療機構(gòu)的日常監(jiān)管必須加強。

       說明：本文不構(gòu)成任何價值判斷和投資建議。

       參考資料

       1-NMPA官網(wǎng)資料；

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。