CDE對藥物臨床試驗方案變更審評考量是什么？指南來了！

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2022-11-01

本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中關(guān)于藥物臨床試驗方案變更審評考量關(guān)鍵內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。

CDE對藥物臨床試驗方案變更審評考量是什么

為提高申請人撰寫臨床試驗方案的質(zhì)量、規(guī)范針對臨床試驗方案的溝通交流和各類注冊申請，提高臨床試驗方案的審評質(zhì)量，加強對申請人的技術(shù)指導(dǎo)，2022年10月27日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《藥物臨床試驗方案審評工作規(guī)范（征求意見稿）》，征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中關(guān)于藥物臨床試驗方案變更審評考量關(guān)鍵內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。

一、新政下臨床試驗方案變更審評若干相關(guān)術(shù)語

1) 臨床試驗方案：

試驗方案是說明臨床試驗?zāi)康?、設(shè)計、方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)考慮和組織實施的文件，包括臨床試驗基本信息、研究背景資料、試驗?zāi)康?、試驗設(shè)計、實施方式（方法、內(nèi)容、步驟）等內(nèi)容?！緛碓矗骸端幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》】

2) 藥物臨床試驗期間方案變更

是指藥物臨床試驗期間，因各種原因，需要對藥品審評機構(gòu)已批準(zhǔn)或經(jīng)溝通交流認(rèn)可的臨床試驗方案內(nèi)容進行修改或完善?！緛碓矗骸端幬锱R床試驗期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》】

3) 實質(zhì)性變更

是指對臨床試驗受試者的安全性、試驗的科學(xué)性、試驗數(shù)據(jù)的可靠性可能產(chǎn)生顯著性影響的變更?！緛碓矗骸端幬锱R床試驗期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》】

4) 非實質(zhì)性變更

是指對臨床試驗受試者的安全性、試驗的科學(xué)性、試驗數(shù)據(jù)的可靠性不會產(chǎn)生顯著性影響的變更?！緛碓矗骸端幬锱R床試驗期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》】

二、藥物臨床試驗期間方案變更策略

臨床試驗方案作為承載臨床試驗?zāi)康?、設(shè)計、方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)考慮和組織實施等詳細內(nèi)容的文件，是CDE對臨床試驗申請開展審評和基于臨床試驗方案進行溝通交流的核心資料，臨床試驗方案設(shè)計關(guān)系到藥物臨床試驗的質(zhì)量，同時也是保障受試者安全和獲得高品質(zhì)數(shù)據(jù)的關(guān)鍵內(nèi)容。CDE在2022年6月24日頒布實施《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，參考和借鑒了EMA、FDA的監(jiān)管要求，結(jié)合我國行業(yè)及監(jiān)管現(xiàn)狀，擬訂我國臨床試驗期間方案變更的分類為二類，分別為實質(zhì)性變更、非實質(zhì)性變更，藥物臨床試驗期間方案變更路線示意圖，如下圖：

藥物臨床試驗期間方案變更路線示意圖

三、CDE對臨床試驗方案變更的監(jiān)管考慮

為貫徹落實《中華人民共和國藥品管理法》（中華人民共和國主席令31號），從2020年12月1日起，藥物臨床試驗機構(gòu)由資格認(rèn)定調(diào)整為備案管理，釋放臨床試驗資源，更好地滿足藥物研發(fā)對藥物臨床試驗的需求，筆者梳理了CDE等監(jiān)管機構(gòu)對臨床試驗方案變更的監(jiān)管相關(guān)法規(guī)，清單如下：

名稱	發(fā)布日期	狀態(tài)	法規(guī)解讀
《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50號）	2018年7月27日	頒布實施	國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布該公告首次明確規(guī)定，臨床試驗期間對于可能增加受試者安全性風(fēng)險的重大藥學(xué)變更，申請人應(yīng)按相關(guān)規(guī)定及時遞交補充申請，且CDE可視情況通知申請人修改試驗方案，暫停或終止臨床試驗。彌補了臨床試驗期間變更管理的空白。對于申報資料存在重大缺陷，或臨床試驗方案不完整的，或缺乏可靠的風(fēng)險控制措施、存在潛在的臨床風(fēng)險而無法保障臨床試驗受試者安全的，藥審中心以暫停臨床試驗通知書方式通知申請人，說明目前不支持開展臨床試驗的理由。藥審中心在作出暫停臨床試驗決定前，應(yīng)與申請人溝通交流。申請人可通過藥審中心門戶網(wǎng)站查詢和下載暫停臨床試驗通知書。
《中華人民共和國藥品管理法》	2019年8月26日	頒布實施	2019年12月1日起施行，藥物臨床試驗期間，發(fā)現(xiàn)存在安全性問題或者其他風(fēng)險的，臨床試驗申辦者應(yīng)當(dāng)及時調(diào)整臨床試驗方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗，并向國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門報告。必要時，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以責(zé)令調(diào)整臨床試驗方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗。再次強調(diào)了臨床試驗期間藥物警戒監(jiān)管的重要性，并將其寫入藥品管理法，對藥品管理進行規(guī)范。
《藥品注冊管理辦法》	2020年3月30日	頒布實施	2020年7月1日施行，明確了藥物臨床試驗期間變更的程序和要求。明確規(guī)定了兩條路徑，藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，充分評估對受試者安全的影響。申辦者評估認(rèn)為不影響受試者安全的，可以直接實施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告?？赡茉黾邮茉囌甙踩燥L(fēng)險的，應(yīng)當(dāng)提出補充申請。“藥品上市許可申請審評期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請人應(yīng)當(dāng)撤回原注冊申請，補充研究后重新申報”。本文主要從藥物臨床試驗期間變更管理和藥品上市后變更管理兩方面進行簡要探討。
《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指南》	2020年9月10日	征求意見稿	國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指南》征求意見稿，突破性地提出了臨床試驗期間變更的實際申報要求，彌補了生物制品臨床試驗期間變更監(jiān)管的空白，有助于確保受試者安全，推動協(xié)調(diào)生物制品臨床試驗及上市注冊進程，同時也為生物制品研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求。
《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》	2021年3月12日	頒布實施	突破性地提出了臨床試驗期間變更的實際申報要求，有助于確保受試者安全，推動協(xié)調(diào)創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗及上市注冊進程，同時也為創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求。
《藥品注冊申請審評期間變更工作程序》	2021年6月23日	征求意見稿	藥物臨床試驗申請、藥物臨床試驗期間變更的補充申請的審評審批時限為六十日，因此在審評期間，不能接受申請人提供新技術(shù)資料變更，這也與新《辦法》規(guī)定默示許可期間不得補充新的技術(shù)資料理念一致，其中明確適用于各類藥品注冊申請審評期間的變更，并要求申請人原則上只能在限定時間內(nèi)提出一次變更，在不影響原申報事項的可評價性的基礎(chǔ)上，保證公平公正、尺度一致。
《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》	2022年6月24日	頒布實施	明確本指導(dǎo)原則適用范圍為適用于與注冊相關(guān)的中藥、化藥、生物制品（含疫苗）相關(guān)的臨床試驗方案變更。本指導(dǎo)原則不適用于臨床試驗期間改變劑型、給藥途徑、新增適應(yīng)癥以及增加與其他藥物聯(lián)合用藥等情形；明確了申辦者對于臨床試驗期間方案變更的主體責(zé)任；參考和借鑒了EMA、FDA的監(jiān)管要求，結(jié)合我國行業(yè)及監(jiān)管現(xiàn)狀，擬訂我國臨床試驗期間方案變更的分類為二類；方案變更分類名稱擬訂為實質(zhì)性變更、非實質(zhì)性變更，或重大變更、一般變更，中心范圍內(nèi)討論后擬定為實質(zhì)性變更、非實質(zhì)性變更；分析討論了方案變更一般考慮，進一步評估的技術(shù)要點，以便于指導(dǎo)申辦者在實際工作中具體問題具體分析，對于方案變更的性質(zhì)及影響進行科學(xué)的研究和判斷，科學(xué)、規(guī)范地開展方案變更相關(guān)工作；對于實質(zhì)性變更、非實質(zhì)性變更分別進行了舉例說明。無法窮盡變更所有情形，對于疑難復(fù)雜問題，建議可通過溝通交流方式進一步解決。
《藥物臨床試驗方案審評工作規(guī)范》	2022年10月27日	征求意見稿	征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月，共分為六個部分，第五部分為臨床試驗方案變更，明確了臨床試驗方案變更的多種情形下，申請人應(yīng)進行補充申請、溝通交流或報告。臨床試驗期間的方案變更，分為以下三種情況：申辦者評估認(rèn)為可能顯著增加受試者安全性風(fēng)險的實質(zhì)性變更，應(yīng)當(dāng)提出補充申請。申辦者評估認(rèn)為不會顯著增加受試者安全風(fēng)險，但可能顯著影響試驗科學(xué)性、試驗數(shù)據(jù)產(chǎn)生的可靠性的其他實質(zhì)性變更，若為確證性（或關(guān)鍵性）臨床試驗方案，申請人應(yīng)向藥審中心提出溝通交流申請。若為其他階段臨床試驗方案的變更，申辦者認(rèn)為必要的，也可向藥審中心提出溝通交流申請。申辦者評估認(rèn)為是非實質(zhì)性變更的，可以直接實施。