重磅！中國輔料GMP將納入EXCiPACT藥用輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)的附錄

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2022-10-25

近期，EXCiPACT asbl官網(wǎng)發(fā)布了《將ISO 9001:2015的GMP附錄與中國輔料GMP一致的變更》（征求意見稿），本文為大家梳理了輔料GMP實施關(guān)鍵點，可供輔料生產(chǎn)企業(yè)的內(nèi)部或外部認(rèn)證以及客戶的合同目的，也可供MAH執(zhí)行輔料供應(yīng)商審計參考使用。

中國輔料GMP將納入EXCiPACT藥用輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)的附錄

近期，EXCiPACT asbl官網(wǎng)發(fā)布了《將ISO 9001:2015的GMP附錄與中國輔料GMP一致的變更》（征求意見稿），（New draft available for comment:Changes to align GMP Annex to ISO 9001:2015 with Chinese GMP for excipients），此規(guī)范被業(yè)界人士稱為國際版輔料GMP，國內(nèi)輔料產(chǎn)業(yè)或?qū)⒂瓉?quot;大考"。本文為大家梳理了輔料GMP實施關(guān)鍵點，可供輔料生產(chǎn)企業(yè)的內(nèi)部或外部認(rèn)證以及客戶的合同目的，也可供MAH執(zhí)行輔料供應(yīng)商審計參考使用。

一、中國輔料GMP與EXCiPACT藥用輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)關(guān)系

1) 《藥品管理法》（2019修訂版）關(guān)于藥用輔料的定義為生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時所用的賦形劑和附加劑，是藥品不可缺少的組成部分，它伴隨著藥品的生產(chǎn)、流通和使用全過程，因此輔料對于保證藥品的安全性、有效性起著重要的作用。

2) 中國是目前為數(shù)不多的對藥用輔料GMP發(fā)布法規(guī)要求的國家之一，2006年3月23日，為加強藥用輔料生產(chǎn)的質(zhì)量管理，保證藥用輔料質(zhì)量，原國家食品藥品監(jiān)督管理局在充分征求各方面意見的基礎(chǔ)上，發(fā)布了《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

3) EXCiPACT asbl發(fā)布的輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)已公認(rèn)成為全球最權(quán)威的專門針對藥用輔料GMP/GDP的合規(guī)性要求，得到了業(yè)內(nèi)廣泛接受和認(rèn)同，該組織是由歐洲精細(xì)化學(xué)品團體（EFCG），國際藥用輔料協(xié)會（IPEC）歐洲、美洲，歐洲化學(xué)品分銷協(xié)會（FECC）和制藥質(zhì)量團體（PQG）共同發(fā)起的非營利機構(gòu)，在比利時布魯塞爾注冊成立，負(fù)責(zé)對EXCiPACT這一獨立、高質(zhì)量藥用輔料第三方認(rèn)證體系的管治，根據(jù)EXCiPACT GMP/GDP標(biāo)準(zhǔn)建立的嚴(yán)格的第三方認(rèn)證體系，將有效地幫助輔料生產(chǎn)企業(yè)提升GMP生產(chǎn)和GDP經(jīng)銷的合規(guī)性，降低各相關(guān)方的審核成本幫助制藥企業(yè)更有效地了解供應(yīng)鏈真實性和安全性。中國《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》與IPEC-PQGGMP指南（2006版）某些條款的要求仍存在重要差異，需要協(xié)調(diào)適用，特組織成立了中國藥用輔料GMP要求增補項目本地工作組，自本項目啟動以來，項目組多次就中國藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的技術(shù)疑難問題尋求上海藥品審評核查中心的意見和幫助。該機構(gòu)派遣了鄒任賢、李香玉、張景辰、劉芬、葛淵源組成團隊指導(dǎo)，中國藥用輔料GMP要求增補項目本地工作組組員清單如下表：

姓名	協(xié)會	任職公司
程寧	EXCiPACT顧問	上海歐范企業(yè)管理咨詢有限公司
王粟明	IPEC中國	亞什蘭(中國)投資有限公司
高閃	IPEC中國	羅輔醫(yī)藥科技(上海)有限公司
張陽洋	IPEC中國	湖北葛店人福藥用輔料有限責(zé)任公司
劉建峰	SPPEA	常州四藥制藥有限公司
吳淏迪	SPPEA	南京威爾藥業(yè)集團股份有限公司
龔曉亮	IPEC中國	上?？房蛋录夹g(shù)有限公司
郭洋	認(rèn)證企業(yè)	遼寧奧克醫(yī)藥輔料股份有限公司
王立人	注冊審核員	必維國際檢驗集團

二、中國輔料GMP與EXCiPACT藥用輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)條款對照看

中國藥用輔料生產(chǎn)GMP-《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國食藥監(jiān)安[2006]120號）要求用于藥品生產(chǎn)的輔料必須適合規(guī)定要求，并在能確保產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全的質(zhì)量體系監(jiān)督下進行生產(chǎn)。作為GMP的重要原則，應(yīng)規(guī)定生產(chǎn)過程中的GMP起始點，并隨工藝步驟的后移逐步提高執(zhí)行的程度。《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國食藥監(jiān)安[2006]120號）包含一些未被EXCiPACT GMP附錄所涵蓋的要求。因此，本附錄經(jīng)中國本地的專家團隊-中國藥用輔料GMP要求增補項目本地工作組規(guī)劃完成，將現(xiàn)行EXCiPACT GMP附錄與《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國食藥監(jiān)安[2006]120號）的要求進行統(tǒng)一，為了便于閱讀，原文EXCiPACTGMP附錄的現(xiàn)有章節(jié)內(nèi)容全部被收錄，那些《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國食藥監(jiān)安[2006]120號）補充要求以灰色陰影方式呈現(xiàn)，筆者將擬新增的條款與《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》原文進行了梳理對照，詳見下表：

中國藥用輔料生產(chǎn)GMP	EXCiPACT藥用輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)	主要內(nèi)容解讀
《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國食藥監(jiān)安[2006]120號）	EXCiPACT ISO 9001:2015 GMP附錄藥用輔料附加要求（2021版修訂）	/
/	4組織環(huán)境 4.2理解相關(guān)方的需求和期望在中國市場生產(chǎn)和供應(yīng)的輔料，其質(zhì)量管理和GMP體系中應(yīng)整合相關(guān)法規(guī)要求，包括：在NMPA的CDE平臺上進行登記和維護；按照登記遞交的工藝和資料內(nèi)容進行生產(chǎn)和供應(yīng)。	按照<國家藥監(jiān)局關(guān)于進一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告（2019年第56號）>的規(guī)定，對在中國市場使用的輔料來說符合現(xiàn)有法規(guī)是強制性要求。
第七章驗證第四十一條驗證方案管理要求。第四十二條驗證范疇概述。第四十三條工藝驗證管理要求第四十四條清潔驗證管理要求。第四十五條驗證檔案管理要求。	4.4質(zhì)量管理體系及其過程 4.4.3質(zhì)量管理體系文件應(yīng)包括： d)關(guān)于驗證活動需要建立程序并文件化	關(guān)于驗證活動管理要求
第七章驗證第四十一條驗證方案管理要求。第四十二條驗證范疇概述。第四十三條工藝驗證管理要求第四十四條清潔驗證管理要求。第四十五條驗證檔案管理要求。	5.3組織的崗位、職責(zé)和權(quán)限最高管理者應(yīng)指派工廠管理層成員，無論該成員在其他方面的職責(zé)如何，應(yīng)具有以下方面的職責(zé)和權(quán)限： d)確保在整個組織內(nèi)提高了解法規(guī)要求的意識，包括中國輔料法規(guī)的符合性。批準(zhǔn)驗證計劃，實施方案和完成報告	關(guān)于驗證活動管理要求
第四章設(shè)備第二十二條應(yīng)標(biāo)明與設(shè)備連接主要固定管道內(nèi)物料的名稱和流向。第二十條對殘留物難以清洗的輔料，應(yīng)使用專用生產(chǎn)設(shè)備。第二十一條應(yīng)采取措施避免設(shè)備運行所需的潤滑劑或冷卻劑與原料、包裝材料、中間體或輔料成品直接接觸，不可避免時，所用潤滑劑或冷卻劑至少應(yīng)符合食用要求。第七章　驗證第四十二條應(yīng)對生產(chǎn)廠房、設(shè)施及設(shè)備進行設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)。第九章生產(chǎn)管理第五十七條生產(chǎn)過程中的工藝用水應(yīng)符合產(chǎn)品工藝要求。一般情況下，工藝用水應(yīng)符合飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)產(chǎn)品工藝對水質(zhì)有更高要求時，企業(yè)應(yīng)建立包括理化特性、細(xì)菌總數(shù)、不可檢出微生物等的標(biāo)準(zhǔn)。如由企業(yè)自行處理工藝用水使其達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對水處理工藝進行驗證，并對系統(tǒng)的運行進行監(jiān)控。如企業(yè)生產(chǎn)的非無菌輔料用于生產(chǎn)無菌藥品，應(yīng)對輔料最終分離和精制的工藝用水進行監(jiān)測，同時應(yīng)控制細(xì)菌總數(shù)及內(nèi)毒素。	7支持 7.1.3基礎(chǔ)設(shè)施當(dāng)現(xiàn)有降低輔料污染風(fēng)險的措施失效時，附加的措施應(yīng)被文件化，并被實施。應(yīng)標(biāo)明與輔料生產(chǎn)設(shè)備連接的主要固定管道內(nèi)物料的名稱和流向。 d)保持建筑物及設(shè)施環(huán)境適當(dāng)清潔的能力，包括防塵和捕塵； g)環(huán)境中的污染物，包括微生物。當(dāng)風(fēng)險評估確定存在污染的風(fēng)險，或者設(shè)備清洗不能達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)當(dāng)采用專用生產(chǎn)設(shè)備。當(dāng)不可避免需要使用直接接觸產(chǎn)品的潤滑劑或制冷劑時，這些物料必須至少為食用級品質(zhì)。應(yīng)當(dāng)對與輔料直接接觸的公共設(shè)施或過程材料(如氮氣)制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并按照其他原材料的要求進行管控(見8.4)。應(yīng)對生產(chǎn)廠房、設(shè)施及設(shè)備進行設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)，并文件化。如企業(yè)生產(chǎn)的非無菌輔料用于生產(chǎn)無菌藥品，應(yīng)對輔料最終分離和精制的工藝用水進行監(jiān)測，同時應(yīng)控制細(xì)菌總數(shù)及內(nèi)毒素。	固定管道、專用設(shè)備、潤滑劑或制冷劑、工藝用水的管理要求
第六章衛(wèi)生第三十九條生產(chǎn)、檢驗、維修和倉儲崗位的人員應(yīng)穿著與其工作相適應(yīng)的清潔工作服，不應(yīng)佩戴首飾。工作服應(yīng)不產(chǎn)生靜電、不脫落異物。潔凈區(qū)僅限于該區(qū)生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)人員進入。	7.1.4.5人員衛(wèi)生保護輔料產(chǎn)品不被污染時所穿著的工作服應(yīng)清潔，不產(chǎn)生靜電、不脫落異物。	工作服管理要求
第三章廠房和設(shè)施第十五條所有的區(qū)域都應(yīng)有適當(dāng)?shù)恼彰鳎匆?guī)定設(shè)置應(yīng)急照明。	7.1.4.6照明應(yīng)提供充足的照明，以便于清潔、維護和操作，并按規(guī)定設(shè)置應(yīng)急照明。	廠房照明管理要求
第八章文件第四十九條產(chǎn)品的所有記錄應(yīng)清晰易讀。批相關(guān)的所有記錄至少應(yīng)保留至產(chǎn)品有效期后的一年。記錄檔案應(yīng)便于追溯查詢，其存檔環(huán)境應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。	7.5.3形成文件信息的控制 7.5.3.1 應(yīng)控制質(zhì)量管理體系和本國際標(biāo)準(zhǔn)所要求的形成文件的信息，以確保： g)文件和記錄應(yīng)有追溯性，記錄應(yīng)具有唯一性。	文件和記錄追溯性
第五章物料第三十三條使用菌種生產(chǎn)輔料的企業(yè),應(yīng)建立菌種鑒定、保管、使用、儲存、復(fù)壯、篩選等管理制度,并有相應(yīng)記錄。	8運行 8.1運行的策劃和控制 j)對使用生物組織的物料如菌種，生產(chǎn)輔料時應(yīng)建立菌種鑒定、保管、使用、儲存、復(fù)壯、篩選等管理制度。	菌種管理要求
第五章物料第三十二條生產(chǎn)藥用明膠或其它輔料所用的動物組織或植物,應(yīng)有文件或記錄表明其沒有受過有害化學(xué)物質(zhì)的污染，如要求供應(yīng)商提供衛(wèi)生檢疫部門的動物健康證明或其他檢疫、檢驗證明材料。	8.4.2控制類型和程度組織應(yīng)：輔料生產(chǎn)所用到的動物組織或植物的物料，需要提供和保存衛(wèi)生檢疫部門的動物健康證明或其他檢疫、檢驗證明材料。	動物組織或植物的物料管理要求
第四章設(shè)備第六十三條每批輔料都應(yīng)編制生產(chǎn)批號。批的劃分原則如下：1．連續(xù)生產(chǎn)的輔料，指在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的質(zhì)量和特性符合規(guī)定限度的均質(zhì)產(chǎn)品。2．間歇生產(chǎn)的輔料，由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后的混合所得的質(zhì)量和特性符合規(guī)定限度的均質(zhì)產(chǎn)品。第七章驗證第四十三條工藝驗證是實現(xiàn)質(zhì)量保證目標(biāo)的關(guān)鍵。應(yīng)在工藝驗證文件中闡明反應(yīng)過程、工藝控制參數(shù)、取樣以及中間測試要求，為工藝驗證的順利進行奠定基礎(chǔ)。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，應(yīng)進行再驗證。	8.5生產(chǎn)和服務(wù)提供 8.5.1生產(chǎn)和服務(wù)提供的控制用時，受控條件應(yīng)包括：組織應(yīng)對輔料的批次劃分原則進行規(guī)定(見附錄相關(guān)定義)。適用并對輔料質(zhì)量有重大影響處，記錄應(yīng)包括：投入物料的可追溯性(例如，批號和原物料/半成品的數(shù)量，其加入的時間等)，以及確認(rèn)正確的投料量；取樣描述；應(yīng)規(guī)定生產(chǎn)過程中關(guān)鍵步驟的完成時間和間隔時間；應(yīng)規(guī)定設(shè)備和容器在清洗后的關(guān)鍵步驟完成后至使用前的最長間隔時間。為生產(chǎn)的后處理方式，企業(yè)在采用加熱或輻照降低輔料微生物污染時，應(yīng)在已經(jīng)證明有效的限度內(nèi)實施。不應(yīng)將加熱或輻照作為輔料產(chǎn)品生產(chǎn)后處理的滅菌方式替代正常工藝過程的微生物控制。驗證方案應(yīng)規(guī)定所有會對輔料質(zhì)量帶來直接影響的設(shè)備，基礎(chǔ)設(shè)施，清潔方法和其他相關(guān)活動。單獨的驗證方案應(yīng)制訂可供實施檢查的方法和驗收標(biāo)準(zhǔn)。驗證報告應(yīng)由質(zhì)量部門制訂、發(fā)布和批準(zhǔn)。注：生產(chǎn)過程的有效控制可以通過統(tǒng)計方法進行展示。應(yīng)組織實施工藝驗證，包括取樣和中間測試的活動，來規(guī)定和展現(xiàn)對生產(chǎn)過程的有效控制。當(dāng)變更經(jīng)評估會對輔料質(zhì)量造成影響時，應(yīng)組織實施工藝再驗證。	批號管理和工藝驗證管理要求
第五章物料第二十八條成品和對成品質(zhì)量有影響的關(guān)鍵物料應(yīng)有明確的標(biāo)識，以便通過文件系統(tǒng)對其進行追溯。質(zhì)量體系應(yīng)保證輔料產(chǎn)品的雙向可追溯性。應(yīng)能運用批/編號系統(tǒng)或其他途徑，借助原料的標(biāo)識（名稱、編號）對輔料生產(chǎn)過程中所使用的原料追溯查詢。	8.5.2標(biāo)識和可追溯性輔料標(biāo)簽應(yīng)包括： d)適用時，任何特定的儲存條件。給初始客戶的發(fā)貨記錄應(yīng)包括能對指定批次產(chǎn)品在必要的情況下，進行追蹤和撤回的足夠信息。	產(chǎn)品可追溯性管理要求
第十章質(zhì)量保證和質(zhì)量控制第八十條輔料留樣的穩(wěn)定性考察應(yīng)有文件和記錄。應(yīng)按穩(wěn)定性考察計劃定期進行測試。計劃通常包括以下內(nèi)容:1．每年考察的批數(shù)，樣品的數(shù)量以及考察的間隔時間。2．留樣的儲存條件。3．穩(wěn)定性考察所采用的測試方法。4．如有可能，穩(wěn)定性考察樣品所用的容器及貯存時間應(yīng)與銷售產(chǎn)品相同。	8.6產(chǎn)品和服務(wù)的放行 OOS程序應(yīng)至少規(guī)定以下方面： d.受影響批次的有關(guān)調(diào)查記錄和關(guān)于放行的充分評估。 g)輔料穩(wěn)定性的評價， ii.組織應(yīng)按以下要求組織實施產(chǎn)品的穩(wěn)定性監(jiān)測方案每年考察的批次數(shù)量留樣的儲存條件(儲存容器(應(yīng)盡可能模仿最終商業(yè)包裝) 取樣的間隔考察穩(wěn)定性的檢測方法組織應(yīng)針對確定復(fù)測期或有效期的歷史數(shù)據(jù)不充分，或生產(chǎn)工藝過程發(fā)生重大變更的輔料開展實施以上穩(wěn)定性監(jiān)測方案。注：針對已有充分?jǐn)?shù)據(jù)支持確定復(fù)測期或有效期的輔料，可不必納入年度持續(xù)性穩(wěn)定性考察計劃。	穩(wěn)定性管理要求
第十二章自檢和改進第八十七條企業(yè)應(yīng)建立并執(zhí)行以下規(guī)程：1．調(diào)查產(chǎn)品不合格、退貨、用戶投訴并有防止此類問題再次發(fā)生而采取必要措施的規(guī)程。2．分析工藝、生產(chǎn)操作、偏差、質(zhì)量記錄和維修報告以查找并消除導(dǎo)致產(chǎn)品不合格潛在因素的規(guī)程。3．采取預(yù)防措施，及時處理可能導(dǎo)致質(zhì)量風(fēng)險的各種問題的規(guī)程。	8.7不合格輸出的控制 8.7.1組織應(yīng)通過下列一種或幾種途徑處置不合格輸出：應(yīng)當(dāng)調(diào)查不合格的發(fā)生率，以評估對其他批次/產(chǎn)品和已確認(rèn)過程及活動的影響，并應(yīng)調(diào)查發(fā)生不合格的原因，采取措施防止類似問題再次發(fā)生。應(yīng)建立如何管理輔料召回的文件化程序。需識別要求通知召回的法規(guī)部門。應(yīng)記錄召回的全過程，通知原生產(chǎn)商，所識別的法規(guī)部門，并保留記錄。應(yīng)標(biāo)識并隔離召回的物料。	不合格品管理要求
第十二章自檢和改進第八十五條應(yīng)通過客戶投訴、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、工藝能力研究、自查和客戶審計等方面的信息尋找質(zhì)量體系的薄弱環(huán)節(jié)并制訂相應(yīng)的改進措施。	9績效評價 9.3.2管理評審輸入策劃和實施管理評審時應(yīng)考慮下列內(nèi)容： i)關(guān)于輔料質(zhì)量屬性，客戶投訴和生產(chǎn)能力的趨勢回顧總結(jié)。	管理評審管理要求