相容性的研究基本上涵蓋于藥品生命周期的全過(guò)程，近幾年來(lái)對(duì)于相容性的要求也在提高，在藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)存及使用過(guò)程中直接接觸產(chǎn)品的材料與產(chǎn)品之間是否發(fā)生了遷移和吸附等，進(jìn)而影響到了有效性和穩(wěn)定性，或者產(chǎn)生了安全性風(fēng)險(xiǎn)。相容性整體的研究并不會(huì)在常規(guī)的放行和穩(wěn)定性中進(jìn)行，往往是需要特殊關(guān)注和研究的。在相容性研究的過(guò)程中經(jīng)常會(huì)提到可提取物和浸出物這兩個(gè)名詞?？商崛∥锸侵冈谳^實(shí)際操作環(huán)境更為嚴(yán)茍的受控條件下，即最差條件下，從材料中所提取的化學(xué)實(shí)體，針對(duì)可提取物我們往往會(huì)研究建立內(nèi)部的數(shù)據(jù)庫(kù)。而浸出物針對(duì)的是需要進(jìn)行浸出物研究的相關(guān)的工藝點(diǎn)，對(duì)于在正常工藝條件下，與材料接觸遷移到工藝流中的化學(xué)實(shí)體。可提取物是包括浸出物的。
相容性對(duì)于保證產(chǎn)品安全性和有效性起著非常重要的作用，又是特殊需要考慮的，同時(shí)我們也可以通過(guò)一引起不良反應(yīng)來(lái)進(jìn)一步來(lái)發(fā)現(xiàn)與材料相容性的關(guān)系。
像抗體類藥物很多會(huì)使用到表面活性劑，如果在包裝過(guò)程中使用的膠塞是裸塞的話，就有可能會(huì)發(fā)生浸出反應(yīng)，有微量的硫化劑浸出，而導(dǎo)致一些慢性腎衰竭、再生障礙性貧血的發(fā)生概率升高。所以就任何產(chǎn)品，如果有加入一些表面活性劑的情形下，都不會(huì)直接使用裸塞，基本上都會(huì)采用覆膜塞的形式阻止浸出物的遷移。
此外生物制品一般附加值比較高，為了增加使用的便利性，很多都會(huì)使用預(yù)灌注裝置。有相關(guān)報(bào)道說(shuō)，預(yù)灌注射器所使用的硅油能導(dǎo)致蛋白的聚體的產(chǎn)生?，F(xiàn)在生物制品有許多都采用一次性的反應(yīng)器，由于一次性反就器在37℃時(shí)還有攪拌存在，使用時(shí)間也比較長(zhǎng)，往往會(huì)多于7天，所以在相容性研究中，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)也是比較高的，后續(xù)的純化步驟如果能有效的去除浸出物，可能對(duì)終產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)程度會(huì)降低。所以在一次性反應(yīng)器的使用中，對(duì)于相容性研究的必要性是有的。
近幾年，疫情持續(xù)，召回事件時(shí)有發(fā)生，與相容性有關(guān)的事件也不在少數(shù)。這些信息都提示我們相容性研究和重要性和必要性。當(dāng)然我們制藥企業(yè)是一定要做相容性研究的。此外對(duì)于一次性材料的生產(chǎn)廠家、包裝材料的生產(chǎn)廠家相容性研究也是要開展的。選擇一次用品生產(chǎn)工藝還是選擇傳統(tǒng)的不銹鋼工藝一個(gè)重要的考慮因素都是針對(duì)于一次性材料的可提取物和可浸出物的研究數(shù)據(jù)提供的，是否符合監(jiān)管要求。
整個(gè)相容性研究的內(nèi)容我們以生物制品為例，分為兩個(gè)方面，主要針對(duì)于原液和成品相關(guān)的研究，在這個(gè)過(guò)程中可能會(huì)用到西林瓶玻璃材質(zhì)的，塑料材質(zhì)、彈性體這個(gè)過(guò)程，對(duì)于工藝組件的相容性研究，包括一次性/多次性使用系統(tǒng)，相關(guān)的如攪拌袋、儲(chǔ)液袋的相容性研究，過(guò)濾器、硅膠管、不銹鋼組件、玻璃組件等，另外還有一些給藥器具的相容性研究如一次性注射器、霧化器等。
就一次性使用系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，相容性研究在一次性使用系統(tǒng)最早是源于血漿袋，由于一次性系統(tǒng)比較靈活，對(duì)于多品種共用生產(chǎn)場(chǎng)地變?yōu)榱丝赡埽⑶夷壳耙淮涡允褂孟到y(tǒng)所占比例也越來(lái)越高了。在進(jìn)行相容性研究前，應(yīng)對(duì)工藝進(jìn)行深入了解，收集使用相關(guān)的材料信息。對(duì)于一個(gè)新的材料的使用，在供應(yīng)商篩選過(guò)程中就需要介入相容性研究的相關(guān)工作，工藝信息與組件相容性信息一同收集，有的材料供應(yīng)商現(xiàn)在也意識(shí)到了這一點(diǎn)，他們前期會(huì)做一些相容性研究工作，這些信息我們也可以收集來(lái)，后期可能會(huì)簡(jiǎn)化我們的工作，然后再進(jìn)行相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建立風(fēng)險(xiǎn)維度，生成每一風(fēng)險(xiǎn)維度的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，評(píng)出風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別進(jìn)行一些調(diào)整，比如說(shuō)后續(xù)有清除步驟，臨床劑量和周期用量的調(diào)整等，可以根據(jù)自己的工藝和品種的材料信息選擇一個(gè)適用的風(fēng)險(xiǎn)模型。
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在上表中工藝信息是比較明確的，可根據(jù)每一個(gè)組件在工藝中具體的使用條件，按4個(gè)維度進(jìn)行打分，如果后期涉及到了工藝變更，在材料選擇的過(guò)程中，相容性就必須是我們選擇的依據(jù)之一，在工藝就更過(guò)程中，若發(fā)生工藝參數(shù)的變更，例如反應(yīng)溫度由20℃升高到了50℃，可能也會(huì)影響風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的判定。
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針對(duì)溫度、時(shí)間、溶劑、材料這四個(gè)權(quán)重來(lái)說(shuō)，溫度、時(shí)間、溶劑是等同的，都比材料風(fēng)險(xiǎn)更大，所以在整個(gè)過(guò)程中可以按照這個(gè)原則，把前面工藝中所使用的材料，做出一個(gè)具體的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，確定風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別以后，可決定我們到底要開展那相容性試驗(yàn)?？商崛∥锏难芯亢芏鄷r(shí)候是在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估直接評(píng)為一個(gè)較低的風(fēng)險(xiǎn)了，不同風(fēng)險(xiǎn)的組件采取的研究策略也不一樣，低風(fēng)險(xiǎn)的組件往往只需要基礎(chǔ)的化學(xué)檢測(cè)，是不需要進(jìn)行生物反應(yīng)性的試驗(yàn)的。針對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)，可能就需要開展一些研究，根據(jù)中國(guó)藥典/ICHQ3C等進(jìn)行毒理評(píng)估，高風(fēng)險(xiǎn)的一次性組件，需要使用代表商業(yè)化生產(chǎn)的原料進(jìn)行浸出物的研究及相關(guān)的毒理學(xué)測(cè)試。
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總結(jié)下來(lái)就是在項(xiàng)目立項(xiàng)階段，就應(yīng)有相容性研究人員參與進(jìn)來(lái)，在IND申報(bào)過(guò)程中，對(duì)于工藝的初步了解也有了概念，這樣就有了藝的了解和相關(guān)信息的收集，這時(shí)就需要開展整個(gè)品種的全面的研究策略，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式，把所有的需要進(jìn)行相容性研究的組件和材料，設(shè)定研究?jī)?nèi)容。在臨床試驗(yàn)階段如發(fā)生工藝變更、第二供應(yīng)商的增加等情形，制定相應(yīng)的相容性研究策略，藥品上市后，對(duì)相容性進(jìn)行持續(xù)的研究，包含有效期全程，對(duì)于一些變更的發(fā)生，如裝量、劑型、新適應(yīng)癥的增加，都有可能涉及重新進(jìn)行相容性研究。
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