注射劑從劑型上來(lái)說(shuō)是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)度很高的一個(gè)劑型，從給藥方式上來(lái)說(shuō)，經(jīng)注射給藥后，直接就可以發(fā)揮藥效，發(fā)揮藥效快，如果產(chǎn)品中有不良物質(zhì)引入的話，產(chǎn)生不良反應(yīng)也是很快的，并且有時(shí)是致命的，所以的生產(chǎn)過(guò)程中，從稱量開(kāi)始到灌裝直到最終的包裝過(guò)程中，有一點(diǎn)點(diǎn)疏漏的話，都可能會(huì)造成產(chǎn)品被污染的風(fēng)險(xiǎn)。

       那么什么是注射劑的關(guān)鍵工藝參數(shù)呢，按照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式，我們利用QBD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）的理念，可以把注射劑在研發(fā)過(guò)程中存在的一些風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，識(shí)別的更清楚，質(zhì)量是來(lái)源于設(shè)計(jì)，"質(zhì)量源于設(shè)計(jì)"這句話我想制藥同仁也聽(tīng)了好多年了，"質(zhì)量源于設(shè)計(jì)"也是有一個(gè)演變的過(guò)程的，早期的時(shí)候我們覺(jué)得藥品的質(zhì)量是通過(guò)檢驗(yàn)得來(lái)的，所以當(dāng)時(shí)仿制藥就是仿藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，曾經(jīng)都是當(dāng)拿到原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，就按原研的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)做，當(dāng)跟做的與原研藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致以后，就去申報(bào)資料了，然后就會(huì)和得到批準(zhǔn)。后來(lái)經(jīng)過(guò)對(duì)質(zhì)量意識(shí)的提高，覺(jué)得這個(gè)理解有一點(diǎn)偏差，然后就有了藥品的質(zhì)量是通過(guò)生產(chǎn)出來(lái)的，所以后來(lái)由于加強(qiáng)了GMP的過(guò)程控制，開(kāi)始全面的推行GMP的控制，然后大約2015年以后，正好也是我剛進(jìn)入行業(yè)的時(shí)候，提出了QBD的理念，也就是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，你產(chǎn)品好壞不是檢驗(yàn)出來(lái)的，也不是生產(chǎn)出來(lái)的，而是設(shè)計(jì)出來(lái)的，你的工藝研發(fā)有缺陷，就不可能持續(xù)生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。

       FDA對(duì)于QBD理念的解釋大概是這樣的，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)有一個(gè)深刻的理解，要加強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量控制，就 要 看關(guān)鍵的質(zhì)量要素，首先我們需要知道我們的產(chǎn)品是一個(gè)什么樣的產(chǎn)品或者是仿制什么樣的產(chǎn)品，要了解目標(biāo)藥物的質(zhì)量概況，第二個(gè)是要知道研發(fā)產(chǎn)品的CQA（關(guān)鍵質(zhì)量屬性），只有確定了關(guān)鍵質(zhì)量屬性以后。才能去分析在藥品生產(chǎn)過(guò)程當(dāng)中它存在那些風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，那些風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)是我們所需要去控制的，ICH Q8里面對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)做了一個(gè)明確的定義，也就是我們常說(shuō)的英文縮寫(xiě)CPP，是指它在你的藥品生產(chǎn)過(guò)程中，關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化，可能會(huì)導(dǎo)致你產(chǎn)品質(zhì)量的變化，也就是CQA發(fā)生變化，所以在做產(chǎn)品研發(fā)的時(shí)候，要理清自己的研發(fā)思路，理清生產(chǎn)的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

       注射劑的風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)都是風(fēng)險(xiǎn)，每個(gè)點(diǎn)都是坑，所以生產(chǎn)注射劑的話，質(zhì)量控制是很?chē)?yán)格的，我們的目的是識(shí)別出那些關(guān)鍵的坑。風(fēng)險(xiǎn)可以分為兩種，一種是一般性風(fēng)險(xiǎn)，主要是指微生物控制（無(wú)菌保證），熱原和內(nèi)毒素、由管道、過(guò)濾器及輔料等引入的外源性雜質(zhì)和包裝容器。 對(duì)于一般性風(fēng)險(xiǎn)我們可以通過(guò)GMP體系或者說(shuō)是一個(gè)好的質(zhì)量管理體系來(lái)規(guī)避這些風(fēng)險(xiǎn)，來(lái)達(dá)到我們的目標(biāo)要求。

       對(duì)于一些特殊的風(fēng)險(xiǎn)，如藥物的理化性質(zhì)如穩(wěn)定性，晶格變化帶來(lái)的復(fù)溶速度和穩(wěn)定性的變化，如凍干制劑，輔料的不穩(wěn)定性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)如油類物質(zhì)、磷脂等，也就是原輔料帶入的關(guān)鍵物料屬性。還有我們通過(guò)生產(chǎn)工藝，通過(guò)關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)它來(lái)進(jìn)行控制，API性質(zhì)的穩(wěn)定與否可能對(duì)于我們的生產(chǎn)工藝是非常大的一個(gè)挑戰(zhàn)，如果API熱穩(wěn)定性不好我們就不能使用熱力學(xué)滅菌，可能從源頭就要使用無(wú)菌原料藥。

       怎樣去介定關(guān)鍵工藝參數(shù)呢，首先要看CPP它的位置在那里，當(dāng)我們固定了我們的API和原輔料以后，我們就要通過(guò)生產(chǎn)工藝過(guò)程CPP，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行控制，最終就可以得到符合CQA的產(chǎn)品，所以第一個(gè)就是要確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性以后，就會(huì)找生產(chǎn)工藝過(guò)程中那些是我們關(guān)鍵中間體，所以在生產(chǎn)過(guò)程中都會(huì)有一些中間體檢測(cè)，中間體檢測(cè)對(duì)應(yīng)的步驟有就是你的關(guān)鍵工藝步驟，所以就找到了生產(chǎn)過(guò)程中CPP，這些參數(shù)是必須要合理控制的，或者通過(guò)降低風(fēng)險(xiǎn)去控制它。

       在這里識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的措施給大家推薦一下我們經(jīng)常用的方式，就是常見(jiàn)的石川圖也叫魚(yú)骨圖，可以理清研發(fā)思路，從原輔料形始到最終的包裝都會(huì)有很多點(diǎn)是需要我們?nèi)タ紤]的，就象魚(yú)身上的一些小的刺，那跟我們的關(guān)鍵工藝參數(shù)相關(guān)的工引起步驟，像藥液的配制、過(guò)濾、灌裝、滅菌、檢漏等，每一個(gè)步驟里面都可以找些許多關(guān)鍵點(diǎn)。在每一個(gè)步驟里面我們都可以去尋與藥物質(zhì)量屬性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，如果你的注射劑的質(zhì)量屬性依賴于pH值來(lái)調(diào)整溶解性，也就是有氫氧化鈉存在下才會(huì)溶解的制劑，對(duì)于這們的藥物它的配液系統(tǒng)就是特別關(guān)鍵的一步，如果配制過(guò)程中加堿量或者API溶解不完全，就會(huì)導(dǎo)致CQA的不合格，像含量、有關(guān)物質(zhì)都可能會(huì)存在問(wèn)題。再說(shuō)一個(gè)核心工藝步驟灌封，灌封到底存在什么樣的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)呢，在灌封安瓿的時(shí)候，要控制空間的含氧量，這可能是一個(gè)重要的環(huán)節(jié)，包括灌封的溫度，一般來(lái)說(shuō)都是在常溫條件下去灌封的，但也真的有在2-8℃條件下灌封的，這是和藥物API的穩(wěn)定性有關(guān)系的。

       通過(guò)分析工藝參數(shù)，我們可以知道，那些點(diǎn)我們是要控制的，把高風(fēng)險(xiǎn)的點(diǎn)給找出來(lái)，就組成了我們的關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過(guò)關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制，降低產(chǎn)品的質(zhì)量不合格風(fēng)險(xiǎn)，像配液系統(tǒng)的浸出，我們的產(chǎn)品是不是要做生產(chǎn)管道的相容性，還有就是配制溫度，配液溫度如果過(guò)高，就可能會(huì)產(chǎn)生降解雜質(zhì)，溫度太低API的溶解又不完，我們就要通過(guò)小試來(lái)選擇一個(gè)合理的配液溫度，比如說(shuō)是40度，這樣就可以極大的減少API的不溶解造成的含量不合格的風(fēng)險(xiǎn)。

       還有就是投料順序的問(wèn)題，什么樣的投料順序是可以把API給迅速的溶解掉，通過(guò)小試的摸索出最 佳的投料順序，就可以把風(fēng)險(xiǎn)降低。

       所以說(shuō)找出決定風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的關(guān)鍵范圍，制定合理的區(qū)間，就能夠控制該步驟的預(yù)期結(jié)果，所有的工藝步驟都進(jìn)行識(shí)別，就組成了這個(gè)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）。