第十三屆全國(guó)人民代表大會(huì)第五次會(huì)議在圓滿完成各項(xiàng)議程后，于2022年3月11日上午在北京人民大會(huì)堂閉幕。今年全國(guó)兩會(huì)，來(lái)自醫(yī)藥界的代表委員，提交了不少提案或建議。“當(dāng)前，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)已上市的生物制品不允許原液生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)在不同廠區(qū)分段生產(chǎn)。”在2022年兩會(huì)上，醫(yī)藥行業(yè)代表們?cè)俅翁岢龃藛?wèn)題，引業(yè)內(nèi)關(guān)注。?筆者梳理了關(guān)于生物制品分階段生產(chǎn)若干問(wèn)題，純屬個(gè)人觀點(diǎn)，不足之處，請(qǐng)?zhí)岢瞿囊庖?jiàn)，共享知識(shí)。

       一、關(guān)于生物制品MAH制度下分段生產(chǎn)的建議

       1、案由

       國(guó)際上如美國(guó) FDA和歐盟藥品管理部門(mén)，將生物制品原料/原液和制劑分段委托給具備生產(chǎn)能力企業(yè)的做法早已有之，但在我國(guó)新修訂的藥品管理法等一系列法規(guī)辦法實(shí)施以來(lái)，關(guān)于生物制品的分段生產(chǎn)未有實(shí)操層面的規(guī)定。為了提高生物制品產(chǎn)業(yè)資源綜合利用率，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)的細(xì)化分工，提高專業(yè)化生產(chǎn)能力，我們建議在我國(guó)探索實(shí)施生物制品分段生產(chǎn)的試點(diǎn)。

       2、案據(jù)

       2019年12月1日隨新版《中華人民共和國(guó)藥品管理法》頒布，藥品上市許可持有人（MAH）在全國(guó)實(shí)施。在這種機(jī)制下，上市許可和生產(chǎn)許可相互獨(dú)立，上市許可持有人可以自行生產(chǎn)或委托給不同生產(chǎn)商生產(chǎn)，該制度的實(shí)施對(duì)我國(guó)藥品管理制度創(chuàng)新產(chǎn)生基礎(chǔ)性、全局性和戰(zhàn)略性的影響。目前，化學(xué)原料藥實(shí)行DMF備案制，獲得登記號(hào)后與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批，制劑可以單獨(dú)委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)，而生物制品原料/原液和制劑作為整體進(jìn)行上市注冊(cè)申請(qǐng)。生物制品原料藥生產(chǎn)周期長(zhǎng)，原料和制劑生產(chǎn)周期約一個(gè)月以上，生物技術(shù)藥物的原料可以以固態(tài)凍干粉形式貯藏 24個(gè)月以上根據(jù)原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝特點(diǎn)，一般企業(yè)會(huì)將兩者分開(kāi)，由獨(dú)立生產(chǎn)車間進(jìn)行生產(chǎn)。

       3、建議

       在MAH制度下，在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，生物制品藥品上市許可持有人實(shí)施分段委托生產(chǎn)，保證風(fēng)險(xiǎn)可控和分段生產(chǎn)全鏈條的質(zhì)量安全，以達(dá)到資源的整合和調(diào)配，加快引進(jìn)先進(jìn)技術(shù)。（來(lái)源：珠海某股份有限公司提供）

       二、化學(xué)藥分階段生產(chǎn)可以，生物制品為什么不行？

       當(dāng)前，國(guó)內(nèi)生物制品的原液和制劑產(chǎn)地必須在同一場(chǎng)地，生物制品作為藥品的一種，在討論分階段生產(chǎn)是否合規(guī)之前，需要對(duì)其定義進(jìn)行梳理，在新《藥品管理法》實(shí)施之前，我們常述的"生物制品"為抗生素、生化藥品、**藥品、血清、**、血液制品和診斷藥品等藥品的統(tǒng)稱，關(guān)于生物制品的定義，筆者梳理了一下目前現(xiàn)行版有具體定義的相關(guān)法規(guī)，清單如下：

       三、生物制品分階段生產(chǎn)，合規(guī)嗎？

       1、境外生物制品可分段生產(chǎn)：

       目前境外的生物制品大多數(shù)都采用分段生產(chǎn)，即：原液生產(chǎn)、制劑生產(chǎn)、包裝都可以在不同場(chǎng)地進(jìn)行。對(duì)于進(jìn)口至境內(nèi)的生物制品也認(rèn)可其在境外以分段模式進(jìn)行生產(chǎn)。

       2、《**生產(chǎn)流通管理規(guī)定》（征求意見(jiàn)稿）釋放信號(hào)--**可以分段委托生產(chǎn)

       《**生產(chǎn)流通管理規(guī)定》在2021年3月1日再次發(fā)布征求意見(jiàn)稿，釋放了**可以分段多點(diǎn)委托的信號(hào)，如：

       1) 第十二條【生產(chǎn)許可申請(qǐng)】：持有人自身應(yīng)當(dāng)具備**生產(chǎn)能力.....接受委托生產(chǎn)方應(yīng)為取得**《藥品生產(chǎn)許可證》企業(yè)；

       2) 第十三條【委托生產(chǎn)條件及要求】：滿足以下條件之一的**品種，持有人可提出**委托生產(chǎn)申請(qǐng).....委托生產(chǎn)的范圍包括整個(gè)**的全部生產(chǎn)工序，也可以僅委托生產(chǎn)原液或者制劑。

       3、蘇州工業(yè)園區(qū)先行先試，打開(kāi)制度切口--生物制品探索分段生產(chǎn)

       1) 據(jù)2021年03月"蘇州自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)"公號(hào)官宣，商務(wù)部正式致函各部委，提出支持園區(qū)蘇州工業(yè)園區(qū)發(fā)展6項(xiàng)新政，新政之一就是"在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，支持在蘇州工業(yè)園區(qū)實(shí)施生物制品分段生產(chǎn)探索"。隨著藥品上市許可持有人制度的推進(jìn)，越來(lái)越多的企業(yè)希望參考FDA和歐盟的做法，將生物制品原液和制劑分段委托給具備生產(chǎn)能力的企業(yè)。該項(xiàng)政策是蘇州工業(yè)園區(qū)對(duì)標(biāo)國(guó)際的前瞻探索。政策的落地將有利于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的專業(yè)分工合作，鼓勵(lì)園區(qū)創(chuàng)新型企業(yè)將更多資源投入研發(fā)創(chuàng)新。

       2) 蘇州工業(yè)園區(qū)市場(chǎng)監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布，2021年5月20日下午，生物制品分段生產(chǎn)研討會(huì)在園區(qū)召開(kāi)，會(huì)議邀請(qǐng)中國(guó)藥科大學(xué)邵蓉教授主持，來(lái)自國(guó)家、省藥品監(jiān)管系統(tǒng)以及高校、園區(qū)生物企業(yè)的30余名代表與會(huì)，圍繞"在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，支持在蘇州工業(yè)園區(qū)實(shí)施生物制品分段生產(chǎn)探索"這一主題進(jìn)行熱烈研討。最后，國(guó)家藥監(jiān)局藥品監(jiān)管司袁林司長(zhǎng)對(duì)此次會(huì)議進(jìn)行了點(diǎn)評(píng)。他表示，生物制品分段生產(chǎn)有利于提高我們國(guó)內(nèi)生物制品產(chǎn)業(yè)資源綜合利用率，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)的細(xì)化分工，提高專業(yè)化生產(chǎn)能力。特別是境內(nèi)外生物制品的分段生產(chǎn)，有利于整合和調(diào)配國(guó)際資源，加快引進(jìn)國(guó)際先進(jìn)技術(shù)。他強(qiáng)調(diào)，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到生物制品具有復(fù)雜、多樣、易變的特點(diǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量容易受到多種因素影響，在探索生物制品分段生產(chǎn)先行先試的過(guò)程中，尤其要保證風(fēng)險(xiǎn)可控和分段生產(chǎn)全鏈條的質(zhì)量安全。

       四、小結(jié)

       隨著藥品上市許可持有人制度的全面落地實(shí)施，實(shí)現(xiàn)了藥品上市許可和生產(chǎn)許可的"解綁"，國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的生物醫(yī)藥企業(yè)希望參考?xì)W美等發(fā)達(dá)國(guó)家的做法，允許將生物制品原液和制劑分段生產(chǎn)，并結(jié)合企業(yè)需求，進(jìn)一步推廣試行"生物制品分段生產(chǎn)探索"。希望在國(guó)家藥監(jiān)局的支持下，在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，蘇州工業(yè)園區(qū)扎實(shí)推進(jìn)生物制品分段生產(chǎn)探索，并希望藥監(jiān)部門(mén)早日制定生物制品分段生產(chǎn)配套文件，在文件細(xì)則中提出明確的技術(shù)要求，以利于國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥資源合理分配，降低生產(chǎn)成本。

       [1] 藥典委、蘇州自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)等文獻(xiàn)