美國FDA作為全球最關(guān)鍵醫(yī)藥市場的監(jiān)管方，其一舉一動(dòng)都被行業(yè)所關(guān)注。每年初FDA會(huì)發(fā)布本年度法規(guī)指南起草和修訂工作計(jì)劃，也是行業(yè)人士來推測行業(yè)法規(guī)進(jìn)展的一份關(guān)鍵文件。2022年1月初，F(xiàn)DA先后發(fā)布《Guidance Agenda: Guidance Documents CBER is Planning to Publish During Calendar Year 2022》和《CDER Guidance Agenda-New & Revised Draft Guidance Documents Planned for Publication in Calendar Year 2022》。

       本文結(jié)合行業(yè)發(fā)展態(tài)勢，對這兩份文件進(jìn)行梳理和解讀，希望可以為中國制藥行業(yè)提供借鑒。

       第一部分：2022年度生物制品指南工作計(jì)劃解析

       A-生物制品指南工作計(jì)劃總體情況

       2022年度生物制品指南工作計(jì)劃共涵蓋三個(gè)分類，F(xiàn)DA擬在2022年發(fā)布14個(gè)指南。具體情況參見下表：

       B-關(guān)鍵指南影響分析

       這部分將討論對于制藥行業(yè)影響明顯的幾個(gè)關(guān)鍵指南。

       采集血小板的自動(dòng)化方法指南

       根據(jù)FDA工作計(jì)劃，2022年FDA將發(fā)布《Collection of Platelets by Automated Methods》；在這個(gè)指南里面，將詳細(xì)介紹如果使用現(xiàn)代化儀器進(jìn)行血小板的收集。針對血小板采集方法的調(diào)整，工藝驗(yàn)證要求也會(huì)調(diào)整。因此，2022年，F(xiàn)DA將發(fā)布一個(gè)指南，介紹工藝驗(yàn)證中取樣計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

       針對含有基因編輯的基因治療產(chǎn)品的新指南

       根據(jù)FDA工作計(jì)劃，2022年FDA將發(fā)布《Considerations for the Development of Human Gene Therapy Products Incorporating Genome Editing》。在這個(gè)指南里面，針對某些基因治療產(chǎn)品會(huì)含有基因編輯編輯操作，F(xiàn)DA會(huì)提出自己的新技術(shù)要求，也為行業(yè)的監(jiān)管探索開辟了新的參考。

       CAR-T產(chǎn)品開發(fā)注意事項(xiàng)指南

       隨著世界各國大型制藥公司熱衷于開發(fā)細(xì)胞治療產(chǎn)品，CAR-T開發(fā)熱潮不斷。針對這個(gè)局面，2022年FDA將發(fā)布指南《Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Therapies》，為行業(yè)建立針對CAR-T產(chǎn)品監(jiān)管的新標(biāo)尺。

       第二部分：2022年度藥品指南工作計(jì)劃解析

       A-藥品指南工作計(jì)劃總體情況

       2022年度藥品指南工作計(jì)劃共涵蓋17個(gè)分類，F(xiàn)DA擬在2022年發(fā)布98個(gè)指南。具體情況參見下表：

       從上面表格可以看出，這98個(gè)指南主要集中于幾個(gè)熱點(diǎn)分類，分別是：臨床醫(yī)學(xué)、仿制藥、標(biāo)簽管理、CMC領(lǐng)域和規(guī)程分類。

       B-關(guān)鍵指南影響分析

       針對制藥行業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)話題和指南，下面分析介紹一下：

       Product Class-Specific Recommendations for Developing Biosimilar and Interchangeable Biological Products

       在歐盟和中國生物類似藥/生物制品的分類中，沒有Interchangeable這個(gè)分類。一旦生物類似藥或者其他生物制品被歐盟或者中國藥政當(dāng)局批準(zhǔn)，可以直接替換已上市的參比生物制品。但是在FDA法規(guī)體系中，考慮到生物制品屬于大分子生物制品的復(fù)雜性，已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的生物制品并不能直接替換已上市同類生物制品。需要被證明具有可互換性，才能在臨床上替換其他同類生物制品。這個(gè)指南對于協(xié)助行業(yè)認(rèn)識(shí)生物制品的復(fù)雜性，以及建立可比性具有重要意義。

       ANDA and NDA Submissions: Data Integrity for BA/BE Studies at Testing Sites

       隨著印度semle案件和其他類似案件的調(diào)查和查處，歐美藥政當(dāng)局越來越關(guān)注境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的合規(guī)性。2021年12月20日發(fā)布的中國境內(nèi)核查管理規(guī)定，也將境外BE基地?cái)?shù)據(jù)的合規(guī)性作為高風(fēng)險(xiǎn)因素之一。這個(gè)指南將促進(jìn)針對BA/BE研究的數(shù)據(jù)管理。

       Refuse-to-Receive指南

       在過去幾年，F(xiàn)DA為了提高申報(bào)質(zhì)量，發(fā)布了多個(gè)針對藥品申報(bào)的RTR指南（拒絕接受指南）。在2022年工作計(jì)劃中，又列入2個(gè)指南，分別是《ANDA Submissions – Refuse-to-Receive for DMF Facilities Deficiencies》和《ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers》?？梢灶A(yù)見，這些指南對于中國藥政當(dāng)局審評(píng)要求也會(huì)起到促進(jìn)作用。

       Evaluation of Therapeutic Equivalence

       國內(nèi)關(guān)于一致性評(píng)價(jià)的文件名稱是錯(cuò)誤的，不是質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，應(yīng)該就是療效一致性評(píng)價(jià)。這個(gè)一致性指的是治療效果，不包含處方、工藝、包材和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2022年1月份，中國藥典委發(fā)布了氯化鉀緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)征集意見稿；其中針對溶出度，包含了6個(gè)分析方法。從這一點(diǎn)可以看出，中國藥典水平也提升到了21世紀(jì)初的水平了。FDA發(fā)布《Evaluation of Therapeutic Equivalence》指南，將會(huì)深化行業(yè)對仿制藥一致性的深刻認(rèn)識(shí)。

       Q1Q2Q3指南

       FDA將在2022年發(fā)布《Physico-Structural (Q3) Characterization of Topical Dermatological Drug Products Submitted in ANDAs》，這將是FDA發(fā)布的第一個(gè)詳細(xì)介紹Q3要求的指南，必將對復(fù)雜仿制藥、復(fù)雜注射劑的開發(fā)提供支持。這個(gè)指南在2021年度也列入了計(jì)劃，但是可能是比較困難的技術(shù)話題，因此拖延到2022年來完成。

       共線評(píng)估新要求

       2022年，F(xiàn)DA將修訂《Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination》，這是FDA對這個(gè)涉及共線評(píng)估指南的第一次修訂，必將對國際制藥行業(yè)控制交叉污染的策略產(chǎn)生更大影響。

       Stability Considerations for Drug Substances and Drug Products in NDAs, ANDAs, and BLAs and Associated Labeling Statements for Drug Products

       ICH針對穩(wěn)定性的指南集中在Q1部分，由于發(fā)布時(shí)間久遠(yuǎn)，有些落后了。雖然FDA在總體原則上，采用ICH指南，但是FDA也會(huì)針對行業(yè)發(fā)展，提出自己的要求。這份指南應(yīng)該是FDA對藥品穩(wěn)定性的最新要求。

       總結(jié)

       綜合上面信息，可以看出2022年FDA工作指南的一些技術(shù)特點(diǎn)：

       第一.緊扣時(shí)代脈搏，回應(yīng)行業(yè)需求。例如行業(yè)對于基因治療和細(xì)胞治療的開發(fā)熱度很高，因此FDA就組織專家團(tuán)隊(duì)來研發(fā)相關(guān)指南，促進(jìn)類似問題的解決。

       第二.為了降低醫(yī)保費(fèi)用，為仿制藥公司提供更多智力支持。從2022年FDA藥品指南工作計(jì)劃中，可以看出仿制藥分類占比最高。

       第三.針對一些行業(yè)熱點(diǎn)，例如療效一致性、BE數(shù)據(jù)完整性、交叉污染控制，FDA都會(huì)根據(jù)行業(yè)需求來確定自己的工作方向。

       參考文獻(xiàn)

       1-FDA官網(wǎng)信息

       2-CPHI《FDA發(fā)布2021年度指南工作計(jì)劃，引領(lǐng)法規(guī)發(fā)展新動(dòng)向》

       作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。