為引導(dǎo)新藥研發(fā)企業(yè)充分理解創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容，進一步指導(dǎo)創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究和評價，CDE通過前期調(diào)研、專家咨詢以及部門技術(shù)委員會討論，2021年12月20日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)正式發(fā)布《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（成文時間2021年12月17日），自發(fā)布之日起實施。本指導(dǎo)原則從整體上闡述創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究相關(guān)問題，為創(chuàng)新藥研發(fā)過程中臨床藥理學(xué)研究的研究內(nèi)容、研究時機、總體設(shè)計等關(guān)鍵問題提出建議，本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中關(guān)于創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究關(guān)鍵內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。
一、我國臨床藥理學(xué)研究發(fā)展現(xiàn)狀
我國最早的臨床藥理研究可追溯到“神農(nóng)嘗百草”，學(xué)術(shù)界正式開始研究開始于1960年代初期，1979年在北京舉行了第一屆“全國臨床藥理專題討論會”，1983年為適應(yīng)新藥審評與市場藥物再評價的需要，衛(wèi)生部建立了部署臨床藥理基地，承擔(dān)各類新藥的臨床藥理研究；2020年7月1日實施的新版《藥品注冊管理辦法》也明確規(guī)定，藥物的臨床藥理研究為藥品注冊的重要內(nèi)容之一，即第二十一條規(guī)定：藥物臨床試驗分為Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗、Ⅳ期臨床試驗以及生物等效性試驗。根據(jù)藥物特點和研究目的，研究內(nèi)容包括臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗和上市后研究。近年來，國內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)和申報日益增多。臨床藥理學(xué)研究作為支持探索性和確證性臨床研究設(shè)計和上市申請的重要理論依據(jù)，對于支持新藥用法用量選擇和說明書撰寫等十分重要，是創(chuàng)新藥上市申請中的重要內(nèi)容。
二、臨床藥理學(xué)主要研究內(nèi)容
臨床藥理學(xué)是在人體中進行藥效學(xué)和藥動學(xué)研究，臨床藥理學(xué)的主要研究內(nèi)容包括藥物的臨床評價、臨床藥動學(xué)、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測及藥物相互作用等：
1)藥效學(xué)研究：主要是評價藥物對人體的有效性和安全性。
2)藥動學(xué)研究：主要是闡明藥物的體內(nèi)過程（即吸收、分布、代謝和排泄過程）與臨床用藥的關(guān)系。
《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》主要圍繞創(chuàng)新藥上市前臨床藥理學(xué)研究相關(guān)問題進行闡述，旨在為創(chuàng)新藥研發(fā)過程中臨床藥理學(xué)研究的研究內(nèi)容、研究時機、總體設(shè)計等關(guān)鍵問題提出建議。
1、適用范圍
2、創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容和研究時機
包括藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)、暴露-效應(yīng)關(guān)系三個部分。
2.1 藥代動力學(xué)研究——考慮八個方面
1)單次/多次給藥劑量遞增研究
2)患者藥代動力學(xué)研究
3)物質(zhì)平衡研究
4)食物效應(yīng)研究
5)藥物相互作用研究
6)肝/腎功能不全等特殊人群患者研究
7)兒科人群研究
8)生物利用度和生物等效性研究等研究
2.2 藥效動力學(xué)研究——考慮三個關(guān)鍵指標
藥效動力學(xué)研究則重點關(guān)注生物標志物、替代終點、臨床終點等表征藥物效應(yīng)指標
◆指標1——生物標志物：對創(chuàng)新藥臨床研究設(shè)計和上市劑量選擇提供依據(jù)。
◆指標2——替代終點：一般具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，與臨床終點存在明確的相關(guān)性，對創(chuàng)新藥用法用量的選擇具有重要指導(dǎo)意義，并且對臨床終點的預(yù)測非常重要，是制定和優(yōu)化患者人群用法用量常用的具有可行性的評價指標。
◆指標3——臨床終點：是創(chuàng)新藥研發(fā)藥效學(xué)的最 佳指標。在大樣本量的確證性臨床研究中，以患者為受試者的整個人群和各種亞群體的量效關(guān)系都具有足夠數(shù)據(jù)進行量化，從而支持以最終臨床終點為指導(dǎo)，進行整個患者人群和不同亞群體的最優(yōu)化用法用量的制定。
2.3 暴露-效應(yīng)關(guān)系研究
暴露-效應(yīng)關(guān)系研究是連接給藥劑量和藥物療效/安全性指標的重要內(nèi)容，建議隨著臨床研究數(shù)據(jù)的不斷積累，對藥物的暴露-效應(yīng)關(guān)系進行持續(xù)完善和更新。
研究時機：創(chuàng)新藥進入人體臨床研究伊始，建議盡早開展劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系研究和分析。可考慮在單次/多次劑量遞增等早期研究階段收集和檢測藥物有效性和安全性相關(guān)指標，暴露-效應(yīng)關(guān)系分析貫穿整個創(chuàng)新藥研發(fā)過程，是提高臨床研究成功率的基礎(chǔ)。
3 創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究方法
闡述創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究的常用方法，包括經(jīng)典研究方法、基于模型的研究方法以及其他前沿的新方法三大類。
3.1 經(jīng)典研究方法
基于個體密集 PK 數(shù)據(jù)的非房室模型和房室模型分析方法，比如應(yīng)用于生物利用度和生物等效性研究、食物影響研究、DDI 研究、肝/腎功能不全等特殊人群患者研究等。
3.2 基于模型的研究方法
1)群體藥代動力學(xué)模型
2)PBPK 模型
3)基于模型的薈萃分析
4)暴露-效應(yīng)關(guān)系分析
5)疾病進展模型等
3.3 其他前沿的新方法
1)定量系統(tǒng)藥理學(xué)（Quantitative Systems Pharmacology, QSP）
2)機器學(xué)習(xí)（Machine Learning）
3)人工智能（Artificial Intelligence, AI）
需說明的是，創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究包括但不限于本指導(dǎo)原則所列出的以下研究內(nèi)容，應(yīng)基于藥物特性、適應(yīng)癥特點、臨床需求等綜合評估需開展的研究內(nèi)容，比如可能影響藥物人體PK特征的內(nèi)在因素方面，除了兒科人群和肝/腎功能不全患者研究之外，還需考慮開展老年人、妊娠、哺乳期、其他器官功能不全等人群研究，有時需考慮開展遺傳藥理學(xué)研究。
參考文獻
[1]www.cde.org.cn.
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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