《中國藥典》規(guī)定：水是藥物生產(chǎn)中用量大、使用廣的一種輔料，用于生產(chǎn)過程和藥物制劑的制備。世界衛(wèi)生組織（WHO）將制藥用水中的雜質(zhì)列為潛在雜質(zhì)來源之一，制藥用水管理的本質(zhì)是控制水中的化學純度與微生物負荷，并保持穩(wěn)定。制藥用水通常作為原料、輔料或溶劑，不僅廣泛應用于藥品、藥用輔料和藥包材的生產(chǎn)過程，還大量應用于藥物制劑的制備中。WHO及各國藥品監(jiān)管機構(gòu)均高度關(guān)注制藥用水的技術(shù)指南及標準，近十年來，國外主要藥品監(jiān)管機構(gòu)對于制藥用水的技術(shù)指南及標準系統(tǒng)更新較快，相關(guān)標準體系的主要文件見表1。

表1 全球制藥用水標準體系匯總表

       縱觀中國、WHO與歐美制藥用水的技術(shù)文件及標準體系，2021年以來各有關(guān)機構(gòu)關(guān)于制藥用水的征求意見稿或正式頒布法規(guī)均注重了“監(jiān)管法規(guī)與行業(yè)規(guī)范相結(jié)合、通用要求與標準規(guī)定相結(jié)合”，這一指導方針有助于進一步落實企業(yè)主體責任，加強藥品生產(chǎn)全過程管理，保障公眾用藥安全。

       一、WHO簡介

       世界衛(wèi)生組織（WHO，簡稱世衛(wèi)組織）是聯(lián)合國下屬的專門機構(gòu)，于1948年4月7日成立，總部位于瑞士日內(nèi)瓦，共有6個區(qū)域辦事處，150個國家辦事處，現(xiàn)有7000多名工作人員。世界衛(wèi)生組織是國際上最 大的政府間衛(wèi)生組織，只有主權(quán)國家才能參加，其主要職能包括促進流行病和地方病的防治；提供和改進公共衛(wèi)生、疾病醫(yī)療和有關(guān)事項的教學與訓練等。

       二、2012版《WHO GMP：制藥用水》

       2012年，WHO第970號技術(shù)報告在附件2《 WHO GMP：制藥用水》（英文名：WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use）中對制藥用水提出了明確要求，具體內(nèi)容如下：

       (1)水的一般原則  WHO GMP重點關(guān)注水系統(tǒng)能否穩(wěn)定、持續(xù)的生產(chǎn)符合預期質(zhì)量的制藥用水；水系統(tǒng)投入使用前需得到QA部門的批準；水系統(tǒng)的水源和制備得到的散裝純化水和散裝注射用水中的電導率、總有機碳、微生物、細菌內(nèi)毒素和一定的物理屬性（如溫度）需定期得到檢測并將結(jié)果進行記錄；使用化學消毒劑的系統(tǒng)，需要證明消毒劑已被完全去除；

       (2)水的質(zhì)量標準  對飲用水、純化水、高純水、注射用水和其他級別的制藥用水（如分析用水）的質(zhì)量標準進行了明確的描述；

       (3)提出了不同類型水在工藝和劑型中應用的指導原則，明確藥品藥監(jiān)機構(gòu)將確立各自工藝和劑型中制藥用水的使用標準和原則，對制藥用水的質(zhì)量要求需考慮中間品或最終產(chǎn)品的特性，對高純水有明確的技術(shù)說明，同時，純蒸汽的冷凝水質(zhì)量標準與注射用水質(zhì)量標準一致；

       (4)水純化系統(tǒng)  飲用水、純化水、高純水和注射用水的純化方法與一般原則應遵循WHO GMP的相關(guān)規(guī)定。

       (5)水儲存與分配系統(tǒng)  儲存與分配系統(tǒng)是水系統(tǒng)的重要組成部分，所用材質(zhì)需適用于各種質(zhì)量的制藥用水并保證不對水質(zhì)產(chǎn)生負面影響。儲存與分配系統(tǒng)需要設計良好的消毒或殺菌措施，以便有效控制微生物負荷。水溫最好控制在70～80℃為宜，15～20℃也是可以認可的。對于純化水和注射用水儲罐，需要安裝衛(wèi)生型呼吸器、壓力監(jiān)控和爆破裝置，并具備有效緩沖能力，以滿足連續(xù)運行和間歇生產(chǎn)的需求。應保持管道系統(tǒng)時刻處于湍流狀態(tài)、避免系統(tǒng)出現(xiàn)死角（L<3D）、熱消毒（溫度大于70℃）和化學消毒（臭氧，使用前去除）均是控制微生物負荷的有效方法；

       (6)水系統(tǒng)運行時的考慮  需要有試車與調(diào)試工作，并完成工廠測試報告（FAT）和現(xiàn)場測試報告（SAT），需要有驗證計劃并遵循設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）和運行確認（OQ）原則，性能確認（PQ）按三階段法進行，需對系統(tǒng)進行持續(xù)監(jiān)測，水系統(tǒng)應有良好的維護保養(yǎng)計劃，定期對水系統(tǒng)進行檢查和回顧；

       (7)水系統(tǒng)的檢查  制藥用水系統(tǒng)要接受監(jiān)管部門的檢查。使用者應定期審核及自查供水系統(tǒng)。應保留記錄。

       三、2021版《WHO GMP：制藥用水》

       2020年5 月20日，世界衛(wèi)生組織（WHO） 修訂了自 2012 年起生效的制藥用水指南，發(fā)布《WHO GMP：制藥用水》征求意見草案（2020版）。根據(jù)反饋意見，2020年7 月 30 日，WHO發(fā)布了該指南草案的修訂稿，用于二次征求意見。基于第二次征求意見收到的反饋，將形成最終版本，并已于2021年3月29日發(fā)布了第55屆藥物制劑專家委員會（ECSPP）會議技術(shù)報告1033（TRS 1033），定稿了2021版《WHO GMP：制藥用水》（表2）。

表2 2021版《WHO GMP：制藥用水》活動計劃

       與《WHO GMP：制藥用水》征求意見草案（2020版）相比，2021版定稿指南的主要修訂變化包括：在“水質(zhì)要求和使用背景”章節(jié)，WHO 對于減少與水的生產(chǎn)、貯存和分配有關(guān)的風險方面的建議中，對措辭進行了修改，將上一版中“采取適當措施以防止（prevent）化學和微生物污染以及在適當情況下防止微生物繁殖和內(nèi)毒素的形成”改為了“采取適當措施以最 大程度地減少（minimize）化學和微生物污染以及在適當情況下最 大程度地減少微生物繁殖和內(nèi)毒素的形成。”在整個定稿指南內(nèi)容中都對這方面的措辭進行了相應的修改。在“制藥用水系統(tǒng)的一般原則”章節(jié)，更詳細的說明了確認階段的內(nèi)容，“確認可能包括用戶需求標準（URS）、工廠驗收測試（FAT）、現(xiàn)場驗收測試（SAT）以及安裝確認（IQ）、操作確認（OQ）和性能確認（PQ）階段。系統(tǒng)的放行和使用應獲得質(zhì)量部門的批準，例如 , 在確認和驗證的適當階段的質(zhì)量保證（QA）。”在“水質(zhì)標準”章節(jié)，刪除了“其它級別的水”小節(jié)。在“水的分配”章節(jié)，增加了一個小節(jié) , 水分配系統(tǒng)的“組件應加標識并貼標簽。應指明水的流動方向。”在“持續(xù)系統(tǒng)監(jiān)測”章節(jié)，WHO 指出“應研究不良趨勢和超限結(jié)果的根本原因，然后采取適當?shù)募m正預防措施。”定稿指南中，WHO 增加了對“散裝注射用水（BWFI）發(fā)生微生物污染時鑒別微生物”的要求。

       2021版《WHO GMP：制藥用水》強調(diào)：水的制備、儲存與分配過程中對水質(zhì)（包括微生物和化學質(zhì)量）的控制，是一個重要關(guān)注點。與其他產(chǎn)品和工藝成分不同，水通常是來自一個按需運行的系統(tǒng)，在使用之前不會進行檢測，也不會進行批放行，因此確保水質(zhì)符合所需要求就至關(guān)重要了。2021版《WHO GMP：制藥用水》的主要修訂和關(guān)注的內(nèi)容包括：

       (1)強調(diào)了水的等級應與產(chǎn)品性質(zhì)、用途、階段相匹配；

       (2)描述水的質(zhì)量標準時，引用了歐洲藥典的相關(guān)內(nèi)容；

       (3)強調(diào)飲用水系統(tǒng)的設計、建造和調(diào)試要求通常由當?shù)胤ㄒ?guī)控制，用于制備藥典水的飲用水系統(tǒng)通常不需要進行獨立的確認或驗證；

       (4)強調(diào)結(jié)構(gòu)材料應適當，它應該是非浸出、非吸附、非吸收和耐腐蝕的。通常建議使用316L等級的不銹鋼材料或PVDF的非金屬材料。法蘭盤、連接頭和閥門應該是衛(wèi)生型設計。閥門應該是鍛造隔膜閥或機加工閥體，其使用點結(jié)構(gòu)便于排水。材料的選擇應考慮到預期的消毒方法；

       (5)不銹鋼系統(tǒng)應進行軌道焊接，并在必要時進行手工焊接。材料之間的可焊接性應通過規(guī)定的過程證明保持焊接質(zhì)量。應保留此類系統(tǒng)的文件，并且至少應包括焊工的資格、焊工的設置、工作階段的試件（焊縫樣品）、所用氣體的質(zhì)量證明、焊機校準記錄、焊縫識別和加熱編號，以及所有焊縫的記錄。檢查一定比例的焊縫的記錄、照片或錄像（例如100％手工焊，10％自動軌道焊）；

       (6)安裝系統(tǒng)時應提高排水性，建議的最小斜率為1/100；

       (7)應提供在線測量總有機碳（TOC）、電導率和溫度的措施。

       (8)應研究不良趨勢和超限結(jié)果的根本原因，然后采取適當?shù)募m正預防措施。散裝注射用水（BWFI）發(fā)生微生物污染時應鑒別微生物的種類。

       【作者簡介】張功臣，中國藥典制藥用水標準體系課題組成員