近日身處爭議漩渦的羅沙司他終于迎來一個好消息：當(dāng)?shù)貢r間2021年8月19日安斯泰來與琺博進公司共同宣布，羅沙司他獲歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)，用于治療與慢性腎病 (CKD) 相關(guān)的癥狀性貧血成人患者（琺博進官網(wǎng)信息參見圖1）。

圖1 來源于琺博進官網(wǎng)

       第一部分：產(chǎn)品基本知識

       羅沙司他是全球首 個小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類治療腎性貧血的藥物，可通過增加內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生、改善鐵的吸收和動員以及下調(diào)鐵調(diào)素促進紅細(xì)胞生成。2019年，發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子作用機制的科學(xué)家被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，相關(guān)科研成果催生出的羅沙司他也因此備受矚目。羅沙司他由美國琺博進公司自主研發(fā)，阿斯利康負(fù)責(zé)其在中國、美國、其他美洲市場、澳大利亞/新西蘭和東南亞地區(qū)的注冊事務(wù)和商業(yè)化推廣工作；而日本、歐洲、土耳其、俄羅斯和獨立國家聯(lián)合體、中東和南非地區(qū)等國家的開發(fā)和商業(yè)化則由安斯泰來公司負(fù)責(zé)推進。

       第二部分：羅沙司他在中國注冊歷程

       根據(jù)琺博進公司和阿斯利康公司協(xié)議，在中國地區(qū)開展的注冊事務(wù)和商業(yè)互推廣工作，由阿斯利康公司負(fù)責(zé)；而生產(chǎn)企業(yè)是琺博進（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司。

       2010年，羅沙司他獲批在中國開展臨床研究。同年10月，I期臨床試驗啟動；2011年7月-2013年，羅沙司他多中心 II 期臨床研究在全國13家中心開展完成；2015年8月，羅沙司他獲得III期臨床試驗批件；2016年，羅沙司他針對透析與非透析CKD貧血的中國III臨床試驗正式啟動，2017年完成；2017年8月，羅沙司他在中國提交上市申請。

       2018年12月17日，羅沙司他在中國通過優(yōu)先審評程序獲批用于治療透析患者腎性貧血，成為首 個治療腎性貧血的口服小分子 HIF-PHI 新藥。羅沙司他也成為首次在國內(nèi)全球首發(fā)上市的的創(chuàng)新藥，引發(fā)全球關(guān)注；2019年8月16日，羅沙司他通過優(yōu)先審評程序獲批治療非透析患者腎性貧血。

       從CDE公布的羅沙司他的審評報告中我們可以看到，該產(chǎn)品已經(jīng)在全球范圍內(nèi)完成了41項臨床試驗，已有超過10,000例受試者入選羅沙司他臨床項目。完成的臨床試驗中共2333名受試者接受了羅沙司他治療，有213例用藥時間超過1年，獲得了較為充分的長期用藥數(shù)據(jù)。另外關(guān)鍵性III期臨床研究808證實了羅沙司他治療非透析慢性腎病患者貧血的療效。

       在審評報告的上市后要求中也提出應(yīng)完成以下研究1）上市后安全性研究（PASS）、2）重點監(jiān)測研究（DIM）、3）劑量優(yōu)化研究，目前申請人已通過補充申請遞交上市后研究的臨床試驗方案。

       關(guān)于研發(fā)合規(guī)情況，《羅沙司他膠囊（CXHS1700019-20）申請上市技術(shù)審評報告》提到：

       ♦研制現(xiàn)場核查情況：北京市局對琺博進（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司和上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司進行了研制現(xiàn)場核查，核查地點分別為北京市北京經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)科創(chuàng)六街88號院7號中型企業(yè)樓2單元、上海市外高橋保稅區(qū)富特中路299號45號樓。結(jié)論為通過。

       ♦樣品檢驗情況：中檢院按照中心核定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對產(chǎn)品（規(guī)格20mg）和產(chǎn)品（規(guī)格50mg）進行檢驗，均符合規(guī)定。

       ♦GMP符合性情況：申請人提供了原料藥及膠囊生產(chǎn)廠的GMP符合性聲明、申報單位名稱變更通知、技術(shù)轉(zhuǎn)讓聲明、專利授權(quán)書和專利不侵權(quán)聲明、委托協(xié)議以及經(jīng)公證的境外研究機構(gòu)的證明性文件等。

       ♦生產(chǎn)現(xiàn)場核查情況：國家局審核查驗中心于2018年9月7日～13日對琺博進（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司申報的羅沙司他膠囊進行了藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。審核查驗中心審核意見：1、現(xiàn)場檢查生產(chǎn)的工藝與核定的/申報的工藝相符合，未發(fā)現(xiàn)涉及真實性問題。2、該品種20mg規(guī)格和50mg規(guī)格在2015年和2017年按照總混顆粒的理論批量20kg分裝成兩個規(guī)格制劑的分裝方式進行了生產(chǎn)工藝驗證。2018年藥審中心發(fā)補建議每批總混顆粒用于生產(chǎn)單一規(guī)格制劑，不建議分裝不同規(guī)格膠囊，2018年5月該企業(yè)在提交的藥學(xué)補充資料中承諾在商業(yè)化生產(chǎn)時每批總混顆粒僅用于生產(chǎn)單一規(guī)格制劑，但截止本次檢查企業(yè)尚未對“每批總混顆粒用于生產(chǎn)單一規(guī)格制劑”完成3批工藝驗證（動態(tài)檢查中每批總混顆粒僅用于生產(chǎn)單一規(guī)格制劑，理論批量為20mg：20萬粒，50mg：8萬粒）。

       針對上述工藝驗證問題，經(jīng)技術(shù)會審討論認(rèn)為：現(xiàn)場檢查后企業(yè)按要求分別對兩規(guī)格制劑重新進行了工藝驗證。工藝驗證批20mg規(guī)格所用原料藥批號（保密）；50mg規(guī)格所用原料藥批號（保密）。其中（保密）兩批所用中間體FG-6347為兩步結(jié)晶，與核定的/申報的工藝一致，其余四批原料藥所用中間體FG-6347均為一步結(jié)晶，與核定的/申報的工藝不一致。鑒于企業(yè)重新工藝驗證中僅有兩批制劑對應(yīng)原料藥所用中間體FG-6347為兩步結(jié)晶，建議藥審中心在三合一審評時予以關(guān)注?，F(xiàn)場檢查結(jié)論為“通過”。

       后來，2018年11月23日CDE召開了藥學(xué)專業(yè)會議討論認(rèn)為，基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，本品從技術(shù)上分析風(fēng)險可控，可以接受。

       ♦核查中心于2018年6月22日-28日組織核查組，按照《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第228號）內(nèi)容對該品種申報的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)開展了現(xiàn)場核查。2018年7月9日-10日，核查中心召開了藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查評審會，聽取了核查組對現(xiàn)場核查情況的匯報，并對發(fā)現(xiàn)問題和注冊申請單位與被檢查單位提交的問題說明進行了審評。2018年7月12日核查中心召開了溝通會，就現(xiàn)場核查和會審情況同注冊申請單位進行了溝通，注冊申請單位對專家會審核結(jié)論無異議。

       被核查單位包括上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院、科文斯醫(yī)藥研發(fā)（上海）有限公司。經(jīng)核查未發(fā)現(xiàn)該臨床試驗存在真實性問題，主要為規(guī)范性問題：受試者篩選/入組；臨床試驗數(shù)據(jù)溯源；方案違背；安全性記錄、報告；試驗用藥品管理與記錄；生物樣本運輸、交接、保存方面的問題。核查發(fā)現(xiàn)4個研究中心均有多例AE漏報，部分是由于研究者疏忽所致，部分是研究者結(jié)合受試者既往病史、原發(fā)病特點、臨床癥狀、體征等情況對實驗室檢查異常值判定為NCS而未報AE的情況。漏報AE中未出現(xiàn)新的非預(yù)期或臨床不可控的安全性問題?，F(xiàn)有不合格項目對本品的有效性和安全性評價結(jié)果沒有重大影響，不改變臨床對本品獲益/風(fēng)險的判讀結(jié)論。

       第三部分：FDA拒絕批準(zhǔn)

       2021年8月11日，F(xiàn)ibroGen公司官網(wǎng)發(fā)布《FibroGen Receives Complete Response Letter from the FDA for Roxadustat for Anemia of Chronic Kidney Disease》。其中提到：The letter indicates the FDA will not approve the roxadustat NDA in its present form and has requested additional clinical study of roxadustat be conducted, prior to resubmission. 這意味著如果FibroGen公司想再次提出重新申請，需要按照FDA要求補充新的臨床試驗數(shù)據(jù)。（參見下面截圖）

       在美國FDA官網(wǎng)查詢到2021年7月15日發(fā)布的《FDA Briefing Document- Roxadustat》和《Roxadustat for the Treatment of Anemia Due to Chronic Kidney Disease in Adult Patients not on Dialysis and on Dialysis》都對羅沙司他產(chǎn)品的安全性提出了質(zhì)疑：

       根據(jù)上面文件截圖可以看出，在心血管安全方面，羅沙司他在透析依賴型（DD）患者中與epoetin-alfa的相比而言風(fēng)險類似；而在非透析依賴性（NDD）患者中與安慰劑的相比而言，風(fēng)險更高。

         在2021年4月6日，F(xiàn)ibroGen首席執(zhí)行官表示：“當(dāng)高級管理層成員正在為即將舉行的FDA咨詢委員會會議做準(zhǔn)備時，我們意識到，主要心血管安全分析包括對分層因素的臨時調(diào)整。雖然以下所有分析，包括分層因素的差異，都包含在NDA申報資料中，但公司迅速決定與FDA澄清這個問題，并與科學(xué)界和投資界溝通。“同時表示，F(xiàn)ibroGen公司已開始進行全面的內(nèi)部審查，以確保今后不會發(fā)生此類問題。

       第四部分：其他地區(qū)注冊進展

       根據(jù)目前掌握的信息，羅沙司他除了在中國獲得批準(zhǔn)上市以外，羅沙司他已在日本、智利、韓國獲批用于治療透析（DD）及非透析（NDD）成人患者的CKD貧血。

       2019年9月20日，羅沙司他在日本獲批上市，用于治療透析慢性腎病患者的貧血，商品名為Evrenzo；2020年12月，日本厚生勞動?。∕HLW）批準(zhǔn)Evrenzo（中文商品名：愛瑞卓，通用名：roxadustat，羅沙司他），用于非透析依賴（NDD）

       第五部分：EC批準(zhǔn)羅沙司他，行業(yè)持續(xù)高度關(guān)注

       當(dāng)?shù)貢r間2021年8月19日，對于FibroGen公司注定是不同尋常的。因為EC批準(zhǔn)了羅沙司他，F(xiàn)ibroGen公司官網(wǎng)高調(diào)宣布此消息，以提振市場信心。

       在歐盟市場，安斯泰來負(fù)責(zé)羅沙司他產(chǎn)品的注冊和推廣，商品名是Evrenzo。

       在2021年6月24日發(fā)布的《Summary of opinion-initial authorisation》中，EMA表達了自己的積極觀點：On 24 June 2021, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product Evrenzo, intended for the treatment of anaemia symptoms in patients with chronic kidney disease。這個好消息的到來，應(yīng)該會讓琺博進公司和安斯泰來公司的管理層有個好心情。

       總結(jié)

       雖然隨著EC批準(zhǔn)羅沙司他在歐盟市場上市，讓琺博進公司和與其合作的業(yè)務(wù)伙伴暫時松了一口氣，并堅定了自己的信心。但是鑒于美國FDA在國際醫(yī)藥市場的權(quán)威地位，以及FDA在審評文件中提出的安全性問題和數(shù)據(jù)規(guī)范管理的問題，

       相信羅沙司他這個產(chǎn)品在以后的使用中，會被各地藥政官方所關(guān)注并加強監(jiān)管；而作為MAH的各方主體，更應(yīng)該積極履行法律責(zé)任，積極開展上市后的安全研究，用扎實的上市后真實世界證據(jù)來補充臨床研究中的不足。至于羅沙司他在美國市場的命運，目前還需要持謹(jǐn)慎觀望態(tài)度。

       參考資料：

       1-FibroGen官網(wǎng)

       2-中國CDE羅沙司他膠囊申請上市技術(shù)審評報告

       3-EMA官網(wǎng)審評信息

       4-FDA官網(wǎng)信息

         作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。